一项关于肿瘤组织 hENT1 测试是否可以预测对吉西他滨化疗的反应以及称为 FOLFOX 的不同化疗在转移性胰腺癌中是否优于吉西他滨的研究 (Panc001)

临床前和回顾性临床数据表明 hENT1 可能是吉西他滨 (Gem) 疗效的预测和预后生物标志物。 为了最终证明其作为生物标志物的用途，需要一项具有 hENT1 分层的前瞻性随机研究。 这项研究将提供最高水平的信心，如果结果是肯定的，它将使 Gem 成为少数几种可以合理治疗真正敏感人群的抗癌药物。 通过这种“分子分类”，Gem 治疗胰腺癌 (PC) 的风险/收益比可以得到有意义的改善，同时如果肿瘤的 hENT1 较低，也可以为使用不同的治疗方案提供依据。 选择 FOLFOX 的比较组是因为最近的数据显示使用基于奥沙利铂的治疗的患者结果令人印象深刻。

这是一项随机、开放标签、多中心、III 期试验，其中符合条件的转移性胰腺癌患者将被随机分配到 Gem 和 FOLFOX 之间，并进行预定义的 hENT1 前期测试。 要符合条件，患者必须有足够的组织可用于 hENT1 检测，Cross Cancer Institute (CCI) 将在治疗随机化之前确保这一点。 将对患者的肿瘤样本进行 hENT1 表达检测。 在领导中心 (CCI) 拥有 hENT1 染色专业知识和经验的盲法病理学家将负责通过 IHC 对 hENT1 进行病理分类。 hENT1 IHC 将如前所述进行测定和评分。 (1) 一旦 hENT1 状态得到确认，患者将按照 1:1 的比例随机分配到 Gem 和 FOLFOX 之间。 患者将在研究中接受治疗，直到疾病进展、压倒性毒性或患者撤回同意。 一种或多种研究药物的剂量调整将基于个体患者遇到的毒性。 方案中将概述血液学和非血液学毒性（包括中性粒细胞减少、腹泻、肾毒性和神经毒性）的具体剂量调整和治疗指南。 在注册之前，筛选程序将记录是否符合纳入和排除标准。 主要终点将确定两个研究组的 PFS 差异，定义为从研究开始日期到根据修订的 RECIST 指南 1.1 版，可测量病灶直径的乘积总和增加 ≥ 20% (2)、任何新病变的出现，或与疾病进展一致的临床状态恶化。 次要终点将确定总反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）的差异。 将报告 Gem 和 FOLFOX 的给药剂量强度。 将在研究中积极治疗期间评估与健康相关的生活质量 (HRQL)。

患者人群：目标人群是患有可测量的胰腺转移性腺癌的患者，这些患者先前未接受过针对其转移性疾病的全身治疗，并且肿瘤样本适合 hENT1 检测。 不允许进行细针穿刺活检。 接受过化疗的患者作为初始治疗的一部分（即 允许新辅助治疗、辅助治疗和/或与放疗和/或手术同时进行），只要该治疗在研究开始日期前至少 6 个月完成。 患者可能在进入研究前 ≥ 4 周接受过放疗或手术，并且必须已经从任何先前治疗的毒性作用中恢复过来。 患有局部晚期胰腺癌的患者将被排除在外。 完整的包含和排除标准在协议中有详细说明。

学习目标：

主要目的：确定经 Gem 和 FOLFOX 治疗的 hENT1 高和 hENT1 低胰腺癌患者的 PFS 差异。

次要目标：1) 确定两个治疗组之间 ORR 的差异； 2) 确定疾病控制率，定义为两个治疗组之间完全缓解率、部分缓解率和疾病稳定的总和； 3) 确定两个治疗组之间的 OS 差异； 4) 确定两个治疗组患者 HRQL 的差异。

探索性目标：1) 研究 hCNT3 的作用及其与 hENT1 相关患者预后的相互作用。 2) 评估肿瘤样本中的切除修复交叉互补 1 (ERCC1) 和微卫星不稳定性 (MSI)，这两者越来越多地与基于奥沙利铂的治疗的疗效相关联，但在 PC 中缺乏这方面的信息。

治疗持续时间：治疗将持续到客观或有症状的疾病进展、压倒性毒性或患者撤回同意。 只要研究者认为合适，患者可以继续接受所有或任何研究药物组合，但如果出现以下情况，患者将停止研究：

1) 临床和/或放射学记录的疾病进展（根据修订后的 RECIST 1.1 标准确定）。(2) 将停用所有药物并将患者从研究中移除； 2) 出现不可接受的毒性（这可能是由于一种或多种药物导致一种或多种研究药物停药）；如果所有三种药物都停用，则患者将退出研究； 3) 尽管给药中断长达 28 天，仍未能从血液学和/或非血液学毒性恢复到再治疗水平（这可能是由于一种或多种研究药物导致一种或多种研究药物停药）；如果停用方案中的所有药物，则患者将从研究中移除； 4) 患者的请求（撤回同意）或研究者的推荐（这可能是一种或多种研究药物）；如果所有三种研究药物都停用，则患者将从研究中移除； 5) 患者死亡（仅当考虑与研究药物相关时，完成最后一次研究药物剂量后 30 天内发生的死亡或 30 天后发生的死亡的严重不良事件报告）。

疗效终点：无论治疗周期如何，每 8 周将进行一次反应评估。 每次反应评估都需要病史、体格检查、实验室工作、影像学、ECOG 表现状态 (PS)。 PS 将使用 ECOG 性能状态量表进行测量。 肿瘤标志物 (CA19-9) 可由研究者自行决定，但不应用于确定疾病反应，也不是研究的要求。 将根据修订后的 RECIST 标准 1.1.(2) 评估肿瘤反应 症状进展将被定义为新的或恶化的疾病症状，被治疗肿瘤学家认为与继续研究药物或姑息性放射治疗的要求不相容，或 ECOG 体能状态下降至 ≥ 3 被认为是由于疾病而不是研究治疗. 如果出现症状进展，建议通过影像学确认进展，但如果由于体力状况而无法确认，则研究停止日期将记录为进展日期。

安全性：NCI CTCAE（4.0 版）将用于评估本研究中治疗的临床安全性。 将在每次临床访问时以及在整个研究过程中根据需要评估受试者的不良事件。 将通过生命体征、身体检查、实验室测试（包括血液学、血清化学和肝功能测试）和不良事件确定来评估安全性。 怀孕和哺乳期女性将被排除在试验之外。