En studie för att se om hENT1-testning på tumörvävnad kan förutsäga svar på behandling med Gemcitabin-kemoterapi och om en annan kemoterapi som kallas FOLFOX är bättre än gemcitabin vid metastaserande bukspottkörtelcancer (Panc001)

Prekliniska och retrospektiva kliniska data indikerar att hENT1 kan vara en prediktiv och prognostisk biomarkör för gemcitabins (Gem) effekt. För att i slutändan bevisa dess användning som biomarkör krävs en prospektiv randomiserad studie med hENT1-stratifiering. Denna studie skulle ge den högsta nivån av förtroende, och skulle, om den var positiv, kasta Gem in i de få utvalda anticancermedel för vilka en verkligt känslig population kan behandlas rationellt. Genom denna "molekylära triage" kan risk/nytta-förhållandet för Gem-terapi för bukspottkörtelcancer (PC) på ett meningsfullt sätt förbättras samtidigt som det ger skäl för användningen av en annan behandlingsregim om tumörer har låg hENT1. Jämförelsearmen för FOLFOX valdes på grund av de senaste data som visar imponerande patientresultat med användning av oxaliplatinbaserade behandlingar.

Detta är en randomiserad, öppen, multicenter, fas III-studie där kvalificerade patienter med metastaserande pankreasadenokarcinom kommer att randomiseras mellan Gem och FOLFOX med fördefinierade tester i förväg för hENT1. För att vara berättigade måste patienterna ha tillräcklig vävnad tillgänglig för hENT1-testning som Cross Cancer Institute (CCI) kommer att säkerställa före randomisering av behandlingen. Patienterna kommer att få sitt tumörprov testat för uttryck av hENT1. En blindad patolog med expertkunskap och erfarenhet av hENT1-färgning vid ledningscentret (CCI) kommer att ansvara för patologisk hENT1-klassificering via IHC. hENT1 IHC kommer att bestämmas och poängsättas enligt tidigare beskrivning.(1) När hENT1-status har bekräftats kommer patienterna att randomiseras 1:1 mellan Gem och FOLFOX. Patienterna kommer att behandlas i studien tills sjukdomsprogression, överväldigande toxicitet eller patientens samtycke återkallas. Dosjusteringar för ett eller flera av studieläkemedlen kommer att baseras på toxiciteter som individuella patienter möter. Specifika dosjusteringar och behandlingsriktlinjer för hematologiska och icke-hematologiska toxiciteter inklusive neutropeni, diarré, njurtoxicitet och neurotoxicitet kommer att beskrivas i protokollet. Före registreringen kommer screeningprocedurer att dokumentera överensstämmelse med inkluderings- och uteslutningskriterier. Det primära effektmåttet kommer att vara bestämning av skillnaden i PFS i de två studiearmarna, definierad från studiens startdatum tills antingen en ökning av summan av produkterna av diametrarna för mätbara lesioner med ≥ 20 % baserat på reviderade RECIST-riktlinjer version 1.1 (2), uppkomsten av någon ny lesion eller en försämring av klinisk status som är förenlig med sjukdomsprogression. Sekundära effektmått kommer att vara bestämning av skillnaderna i övergripande svarsfrekvens (ORR), sjukdomskontrollfrekvens (DCR) och total överlevnad (OS). Administrerad dosintensitet av Gem och FOLFOX kommer att rapporteras. Hälsorelaterad livskvalitet (HRQL) kommer att bedömas under den aktiva behandlingens varaktighet.

Patientpopulation: Målpopulationen är patienter med mätbart metastaserande adenokarcinom i bukspottkörteln som inte tidigare har behandlats med systemisk terapi för sin metastaserade sjukdom och som har tumörprover som kan testas med hENT1. Finnålsaspirationsbiopsier kommer inte att tillåtas. Patienter som tidigare har fått kemoterapi som en del av initial kurativ terapi (dvs. neoadjuvans, adjuvans och/eller samtidigt levererad med strålning och/eller kirurgi) är tillåtna så länge som behandlingen avslutades minst 6 månader före studiens startdatum. Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling eller operation ≥ 4 veckor innan studiestart och måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna från någon tidigare behandling. Patienter med lokalt avancerat adenokarcinom i bukspottkörteln kommer att exkluderas. Fullständiga inkluderings- och uteslutningskriterier beskrivs i protokollet.

Studiemål:

Primärt mål: Att bestämma skillnaden i PFS mellan Gem och FOLFOX-behandlade patienter i hENT1 högt och hENT1 lågt pankreasadenokarcinom.

Sekundära mål: 1) Att bestämma skillnaden i ORR mellan de två behandlingsarmarna; 2) För att bestämma graden av sjukdomskontroll, definierad som summan av fullständig svarsfrekvens, partiell svarsfrekvens och stabil sjukdom mellan de två behandlingsarmarna; 3) För att bestämma skillnaden i OS mellan de två behandlingsarmarna; 4) Att bestämma skillnaderna i HRQL för patienter i de två behandlingsarmarna.

Explorativa mål: 1) Att undersöka rollen av hCNT3 och dess interaktion med hENT1-relaterade patientresultat. 2) Att utvärdera excision reparation korskomplementerande 1 (ERCC1) och mikrosatellitinstabilitet (MSI) i tumörprover, vilka båda i allt högre grad kopplas till effekt i oxaliplatinbaserad terapi men för vilka information saknas i PC.

Behandlingens varaktighet: Behandlingen kommer att fortsätta tills objektiv eller symtomatisk sjukdomsprogression, överväldigande toxicitet eller patientens samtycke dras tillbaka. En patient kan fortsätta att få alla eller vilken kombination som helst av studieläkemedel så länge som utredaren anser att det är lämpligt, men kommer att avbrytas från studien i fall av:

1) Klinisk och/eller radiologiskt dokumenterad sjukdomsprogression (som bestäms av reviderade RECIST 1.1-kriterier).(2) Alla läkemedel kommer att avbrytas och patienten tas bort från studien; 2) Förekomst av oacceptabel toxicitet (detta kan bero på att ett eller flera läkemedel resulterar i att ett eller flera studieläkemedel avbryts); om alla tre läkemedlen avbryts kommer patienten att tas bort från studien; 3) Misslyckande med att återhämta sig från hematologisk och/eller icke-hematologisk toxicitet till återbehandlingsnivå trots doseringsavbrott på upp till 28 dagar (detta kan bero på att ett eller flera studieläkemedel resulterar i att ett eller flera studieläkemedel avbryts); om alla läkemedel i behandlingen avbryts kommer patienten att tas bort från studien; 4) Patientens begäran (återkallande av samtycke) eller utredarens rekommendation (detta kan vara ett eller flera studieläkemedel); om alla tre studieläkemedlen avbryts kommer patienten att tas bort från studien; 5) Patientdöd (fullständig rapport om allvarliga biverkningar för dödsfall som inträffar inom 30 dagar efter den senaste studieläkemedlets dos ELLER för dödsfall som inträffar efter 30 dagar, endast om det anses relaterat till studieläkemedlet).

Effektmål: Svarsbedömningar kommer att utföras var 8:e vecka, oavsett behandlingscykel. Historik, fysisk undersökning, laboratoriearbete, avbildning, ECOG-prestandastatus (PS), kommer att krävas vid varje svarsbedömning. PS kommer att mätas med hjälp av ECOG prestandastatusskalan. Tumörmarkör (CA19-9) kan följas efter utredarens gottfinnande men bör inte användas för att fastställa sjukdomssvar och är inte ett krav i studien. Tumörrespons kommer att utvärderas enligt de reviderade RECIST-kriterierna 1.1.(2) Symtomatisk progression kommer att definieras som nya eller förvärrade sjukdomssymtom som av den behandlande onkologen bedöms vara oförenliga med fortsatt studiemedicinering eller krav på palliativ strålbehandling eller ett fall i ECOG-prestationsstatus till ≥ 3 som bedöms bero på sjukdom och inte studiebehandling . Om symtomatisk progression inträffar, rekommenderas bildtagning för att bekräfta progressionen, men om det inte är möjligt på grund av prestationsstatus, kommer studiens stoppdatum att registreras som datum för progressionen.

Säkerhet: NCI CTCAE (version 4.0) kommer att användas för att utvärdera den kliniska säkerheten för behandlingen i denna studie. Försökspersonerna kommer att bedömas för biverkningar vid varje kliniskt besök och vid behov under hela studien. Säkerheten kommer att bedömas via vitala tecken, fysiska undersökningar, laboratorietester (inklusive hematologiska tester, serumkemi och leverfunktionstestning) och bestämning av biverkningar. Gravida och ammande kvinnor kommer att uteslutas från att delta i försöket.