En studie for å se om hENT1-testing på svulstvev kan forutsi respons på behandling med gemcitabin kjemoterapi og om en annen kjemoterapi kalt FOLFOX er bedre enn gemcitabin ved metastatisk kreft i bukspyttkjertelen (Panc001)

Prekliniske og retrospektive kliniske data indikerer at hENT1 kan være en prediktiv og prognostisk biomarkør for effekt av gemcitabin (Gem). For til slutt å bevise bruken som en biomarkør, kreves en prospektiv randomisert studie med hENT1-stratifisering. Denne studien ville gi det høyeste nivået av selvtillit, og ville, hvis det var positivt, kaste Gem inn i noen utvalgte antikreftmidler som en virkelig sensitiv befolkning kan behandles rasjonelt for. Ved denne "molekylære triage" kan risiko/nytte-forholdet for Gem-terapi for kreft i bukspyttkjertelen (PC) bli betydelig forbedret, samtidig som det gir en begrunnelse for bruken av et annet behandlingsregime dersom svulster har lav hENT1. Komparatorarmen til FOLFOX ble valgt på grunn av nylige data som viser imponerende pasientresultater ved bruk av oksaliplatinbaserte behandlinger.

Dette er en randomisert, åpen, multisenter, fase III-studie der kvalifiserte pasienter med metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen vil bli randomisert mellom Gem og FOLFOX med forhåndsdefinert forhåndstesting for hENT1. For å være kvalifisert, må pasienter ha tilstrekkelig vev tilgjengelig for hENT1-testing som Cross Cancer Institute (CCI) vil sikre før randomisering av behandlingen. Pasientene vil få testet svulstprøven for uttrykk av hENT1. En blindet patolog med ekspertise kunnskap og erfaring med hENT1-farging ved ledende senter (CCI) vil være ansvarlig for patologisk hENT1-klassifisering via IHC. hENT1 IHC vil bli bestemt og scoret som tidligere skissert.(1) Når hENT1-statusen er bekreftet, vil pasientene randomiseres 1:1 mellom Gem og FOLFOX. Pasienter vil bli behandlet på studie inntil sykdomsprogresjon, overveldende toksisitet eller pasientens tilbaketrekking av samtykke. Dosejusteringer for ett eller flere av studiemedikamentene vil være basert på toksisiteter som enkelte pasienter møter. Spesifikke dosejusterings- og behandlingsretningslinjer for hematologiske og ikke-hematologiske toksisiteter inkludert nøytropeni, diaré, nyretoksisitet og nevrotoksisitet vil bli skissert i protokollen. Før påmelding vil screeningsprosedyrer dokumentere overholdelse av inkluderings- og eksklusjonskriterier. Det primære endepunktet vil være bestemmelse av forskjellen i PFS i de to studiearmene, definert fra studiens startdato til enten en økning i summen av produktene av diametrene til målbare lesjoner med ≥ 20 % basert på reviderte RECIST-retningslinjer versjon 1.1 (2), utseendet til enhver ny lesjon, eller en forverring i klinisk status som er forenlig med sykdomsprogresjon. Sekundære endepunkter vil være bestemmelse av forskjellene i total responsrate (ORR), sykdomskontrollrate (DCR) og total overlevelse (OS). Administrert doseintensitet av Gem og FOLFOX vil bli rapportert. Helserelatert livskvalitet (HRQL) vil bli vurdert for varigheten av aktiv behandling på studiet.

Pasientpopulasjon: Målpopulasjonen er pasienter med målbart metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen som ikke tidligere har blitt behandlet med systemisk terapi for deres metastatiske sykdom og som har tumorprøver som kan testes med hENT1. Finnålsaspirasjonsbiopsier er ikke tillatt. Pasienter som tidligere har fått kjemoterapi levert som en del av innledende kurativ terapi (dvs. neoadjuvans, adjuvans og/eller samtidig levert med stråling og/eller kirurgi) er tillatt så lenge behandlingen ble fullført minst 6 måneder før studiestartdatoen. Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling eller kirurgi ≥ 4 uker før studiestart og må ha kommet seg etter de toksiske effektene fra tidligere behandling. Pasienter med lokalt avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen vil bli ekskludert. Fullstendige inklusjons- og eksklusjonskriterier er beskrevet i protokollen.

Studiemål:

Primært mål: Å bestemme forskjellen i PFS mellom Gem og FOLFOX-behandlede pasienter i hENT1 høy og hENT1 lav pankreas adenokarsinom.

Sekundære mål: 1) Å bestemme forskjellen i ORR mellom de to behandlingsarmene; 2) For å bestemme graden av sykdomskontroll, definert som summen av fullstendig responsrate, delvis responsrate og stabil sykdom mellom de to behandlingsarmene; 3) For å bestemme forskjellen i OS mellom de to behandlingsarmene; 4) For å bestemme forskjellene i HRQL for pasienter på de to behandlingsarmene.

Utforskende mål: 1) Å undersøke rollen til hCNT3 og dets interaksjon med hENT1-relaterte pasientutfall. 2) For å evaluere eksisjonsreparasjonskrysskomplementerende 1 (ERCC1) og mikrosatellitt-instabilitet (MSI) i tumorprøver, som begge i økende grad blir knyttet til effekt i oksaliplatinbasert terapi, men for hvilke informasjon i PC mangler.

Behandlingens varighet: Behandlingen vil fortsette inntil objektiv eller symptomatisk sykdomsprogresjon, overveldende toksisitet eller pasientens tilbaketrekking av samtykke. En pasient kan fortsette å motta alle eller en hvilken som helst kombinasjon av studiemedisiner så lenge etterforskeren mener det er passende, men vil bli avbrutt fra studien i tilfelle:

1) Klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdomsprogresjon (som bestemt av reviderte RECIST 1.1-kriterier).(2) Alle legemidler vil bli avbrutt og pasienten fjernet fra studien; 2) Forekomst av uakseptabel toksisitet (dette kan skyldes at ett eller flere medikamenter resulterer i seponering av ett eller flere studiemedikamenter); hvis alle tre legemidlene seponeres, vil pasienten bli fjernet fra studien; 3) Unnlatelse av å komme seg fra hematologisk og/eller ikke-hematologisk toksisitet til re-behandlingsnivå til tross for doseringsavbrudd på opptil 28 dager (dette kan skyldes at ett eller flere studiemedikamenter resulterer i seponering av ett eller flere studiemedikamenter); hvis alle legemidler i regimet seponeres, vil pasienten bli fjernet fra studien; 4) Pasientens forespørsel (tilbaketrekking av samtykke) eller etterforskerens anbefaling (dette kan være ett eller flere studiemedisiner); hvis alle tre studiemedikamentene seponeres, vil pasienten bli fjernet fra studien; 5) Pasientdød (fullstendig rapport om alvorlige bivirkninger for dødsfall som inntreffer innen 30 dager etter siste studiemedikamentdose ELLER for dødsfall som inntreffer etter 30 dager, bare hvis det anses relatert til studiemedikamentet).

Effektendepunkter: Responsvurderinger vil bli utført hver 8. uke, uavhengig av behandlingssyklus. Anamnese, fysisk undersøkelse, laboratoriearbeid, bildebehandling, ECOG-ytelsesstatus (PS), vil være nødvendig ved hver responsvurdering. PS vil bli målt ved hjelp av ECOG-ytelsesstatusskalaen. Tumormarkør (CA19-9) kan følges etter utforskerens skjønn, men bør ikke brukes til å bestemme sykdomsrespons og er ikke et krav i studien. Tumorrespons vil bli evaluert i henhold til de reviderte RECIST-kriteriene 1.1.(2) Symptomatisk progresjon vil bli definert som nye eller forverrede sykdomssymptomer som av den behandlende onkologen anses å være uforenlige med fortsettelse av studiemedisin eller krav om palliativ strålebehandling eller fall i ECOG-ytelsesstatus til ≥ 3 som anses å skyldes sykdom og ikke studiebehandling . Hvis symptomatisk progresjon oppstår, anbefales bildebehandling for å bekrefte progresjon, men hvis det ikke er mulig på grunn av prestasjonsstatus, vil studiestoppdatoen bli registrert som progresjonsdato.

Sikkerhet: NCI CTCAE (versjon 4.0) vil bli brukt til å evaluere den kliniske sikkerheten til behandlingen i denne studien. Forsøkspersonene vil bli vurdert for uønskede hendelser ved hvert klinisk besøk og etter behov gjennom hele studien. Sikkerhet vil bli vurdert via vitale tegn, fysiske undersøkelser, laboratorietester (inkludert hematologisk, serumkjemi og leverfunksjonstesting) og bestemmelse av uønskede hendelser. Gravide og ammende kvinner vil bli ekskludert fra deltakelse i forsøket.