Uno studio per vedere se il test hENT1 sul tessuto tumorale può prevedere la risposta al trattamento con chemioterapia con gemcitabina e se una diversa chemioterapia chiamata FOLFOX è migliore della gemcitabina nel carcinoma metastatico del pancreas (Panc001)

I dati clinici preclinici e retrospettivi indicano che hENT1 può essere un biomarcatore predittivo e prognostico per l'efficacia della gemcitabina (Gem). Per dimostrare in definitiva il suo utilizzo come biomarcatore, è necessario uno studio prospettico randomizzato con stratificazione hENT1. Questo studio fornirebbe il massimo livello di fiducia e, se positivo, farebbe saltare Gem tra i pochi agenti antitumorali selezionati per i quali una popolazione veramente sensibile può essere trattata razionalmente. Con questo "triage molecolare", il rapporto rischio/beneficio della terapia Gem per il cancro del pancreas (PC) potrebbe essere significativamente migliorato, fornendo anche una motivazione per l'uso di un diverso regime di trattamento nel caso in cui i tumori abbiano un basso hENT1. Il braccio di confronto di FOLFOX è stato scelto a causa dei dati recenti che mostrano risultati impressionanti per i pazienti con l'uso di trattamenti a base di oxaliplatino.

Si tratta di uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase III in cui i pazienti idonei con adenocarcinoma pancreatico metastatico saranno randomizzati tra Gem e FOLFOX con test iniziali predefiniti per hENT1. Per essere idonei, i pazienti dovranno disporre di tessuto adeguato disponibile per il test hENT1 che il Cross Cancer Institute (CCI) garantirà prima della randomizzazione del trattamento. I pazienti faranno testare il loro campione di tumore per l'espressione di hENT1. Un patologo in cieco con conoscenze specialistiche ed esperienza con la colorazione hENT1 presso il centro principale (CCI) sarà responsabile della classificazione patologica di hENT1 tramite IHC. hENT1 IHC sarà determinato e valutato come descritto in precedenza.(1) Una volta confermato lo stato hENT1, i pazienti verranno quindi randomizzati 1:1 tra Gem e FOLFOX. I pazienti saranno trattati durante lo studio fino a progressione della malattia, tossicità travolgente o ritiro del consenso da parte del paziente. Gli aggiustamenti della dose per uno o più dei farmaci in studio si baseranno sulle tossicità riscontrate dai singoli pazienti. Nel protocollo saranno delineate linee guida specifiche per l'aggiustamento della dose e il trattamento delle tossicità ematologiche e non ematologiche, tra cui neutropenia, diarrea, tossicità renale e neurotossicità. Prima dell'arruolamento, le procedure di screening documenteranno la conformità ai criteri di inclusione ed esclusione. L'endpoint primario sarà la determinazione della differenza di PFS nei due bracci dello studio, definita dalla data di inizio dello studio fino a un aumento della somma dei prodotti dei diametri delle lesioni misurabili di ≥ 20% sulla base delle linee guida RECIST riviste versione 1.1 (2), la comparsa di qualsiasi nuova lesione o un deterioramento dello stato clinico coerente con la progressione della malattia. Gli endpoint secondari saranno la determinazione delle differenze nel tasso di risposta globale (ORR), nel tasso di controllo della malattia (DCR) e nella sopravvivenza globale (OS). Verrà riportata l'intensità della dose somministrata di Gem e FOLFOX. La qualità della vita correlata alla salute (HRQL) sarà valutata per la durata del trattamento attivo nello studio.

Popolazione di pazienti: la popolazione target è costituita da pazienti con adenocarcinoma metastatico misurabile del pancreas che non sono stati precedentemente trattati con terapia sistemica per la loro malattia metastatica e che hanno campioni tumorali suscettibili di test hENT1. Non saranno consentite biopsie per aspirazione con ago sottile. Pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia somministrata come parte della terapia curativa iniziale (es. neoadiuvante, adiuvante e/o somministrato in concomitanza con radiazioni e/o intervento chirurgico) sono consentiti a condizione che il trattamento sia stato completato almeno 6 mesi prima della data di inizio dello studio. I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia o intervento chirurgico ≥ 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e devono essersi ripresi dagli effetti tossici di qualsiasi terapia precedente. Saranno esclusi i pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato. I criteri di inclusione ed esclusione completi sono dettagliati nel protocollo.

Obiettivi dello studio:

Obiettivo primario: determinare la differenza di PFS tra i pazienti trattati con Gem e FOLFOX nell'adenocarcinoma pancreatico hENT1 alto e hENT1 basso.

Obiettivi secondari: 1) Determinare la differenza di ORR tra i due bracci di trattamento; 2) Determinare il tasso di controllo della malattia, definito come la somma del tasso di risposta completa, del tasso di risposta parziale e della malattia stabile tra i due bracci di trattamento; 3) Determinare la differenza di OS tra i due bracci di trattamento; 4) Determinare le differenze di HRQL dei pazienti nei due bracci di trattamento.

Obiettivi esplorativi: 1) Indagare il ruolo di hCNT3 e la sua interazione con gli esiti dei pazienti correlati a hENT1. 2) Valutare la riparazione dell'escissione cross complementing 1 (ERCC1) e l'instabilità dei microsatelliti (MSI) in campioni tumorali, entrambi sempre più correlati all'efficacia nella terapia a base di oxaliplatino ma per i quali mancano informazioni in PC.

Durata del trattamento: il trattamento continuerà fino a progressione oggettiva o sintomatica della malattia, tossicità travolgente o ritiro del consenso da parte del paziente. Un paziente può continuare a ricevere tutti o qualsiasi combinazione dei farmaci in studio per tutto il tempo che lo sperimentatore ritiene opportuno, ma verrà interrotto dallo studio in caso di:

1) Progressione della malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente (come determinato dai criteri RECIST 1.1 rivisti).(2) Tutti i farmaci saranno interrotti e il paziente rimosso dallo studio; 2) Evento di tossicità inaccettabile (questo può essere dovuto a uno o più farmaci che comportano l'interruzione di uno o più farmaci oggetto dello studio); se tutti e tre i farmaci vengono interrotti, il paziente verrà rimosso dallo studio; 3) Mancato recupero dalla tossicità ematologica e/o non ematologica al livello di ritrattamento nonostante l'interruzione della somministrazione fino a 28 giorni (ciò può essere dovuto a uno o più farmaci in studio che comportano l'interruzione di uno o più farmaci in studio); se tutti i farmaci in regime vengono interrotti, il paziente verrà rimosso dallo studio; 4) Richiesta del paziente (ritiro del consenso) o raccomandazione dello sperimentatore (potrebbe trattarsi di uno o più farmaci in studio); se tutti e tre i farmaci in studio vengono interrotti, il paziente verrà rimosso dallo studio; 5) Morte del paziente (compilare il rapporto sugli eventi avversi gravi per i decessi che si verificano entro 30 giorni dall'ultima dose del farmaco in studio OPPURE per i decessi che si verificano dopo 30 giorni, solo se considerati correlati al farmaco in studio).

Endpoint di efficacia: le valutazioni della risposta verranno eseguite ogni 8 settimane, indipendentemente dal ciclo di trattamento. A ogni valutazione della risposta saranno richiesti anamnesi, esame fisico, lavoro di laboratorio, imaging, ECOG performance status (PS). PS sarà misurato utilizzando la scala dello stato delle prestazioni ECOG. Il marker tumorale (CA19-9) può essere seguito a discrezione dello sperimentatore, ma non deve essere utilizzato nella determinazione della risposta alla malattia e non è un requisito dello studio. La risposta del tumore sarà valutata secondo i criteri RECIST rivisti 1.1.(2) La progressione sintomatica sarà definita come sintomi della malattia nuovi o in peggioramento ritenuti dall'oncologo curante incompatibili con la continuazione del farmaco in studio o la necessità di radioterapia palliativa o un calo del performance status ECOG a ≥ 3 ritenuto dovuto alla malattia e non al trattamento in studio . In caso di progressione sintomatica, si consiglia l'imaging per confermare la progressione, ma se non è possibile a causa del performance status, la data di fine dello studio verrà registrata come data di progressione.

Sicurezza: l'NCI CTCAE (versione 4.0) verrà utilizzato per valutare la sicurezza clinica del trattamento in questo studio. I soggetti saranno valutati per gli eventi avversi ad ogni visita clinica e, se necessario, durante lo studio. La sicurezza sarà valutata tramite segni vitali, esami fisici, test di laboratorio (inclusi test ematologici, chimici del siero e di funzionalità epatica) e determinazione degli eventi avversi. Le donne incinte e che allattano saranno escluse dalla partecipazione alla sperimentazione.