Eine Studie, um festzustellen, ob hENT1-Tests an Tumorgewebe das Ansprechen auf eine Behandlung mit Gemcitabin-Chemotherapie vorhersagen können und ob eine andere Chemotherapie namens FOLFOX bei metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs besser ist als Gemcitabin (Panc001)

Präklinische und retrospektive klinische Daten deuten darauf hin, dass hENT1 ein prädiktiver und prognostischer Biomarker für die Wirksamkeit von Gemcitabin (Gem) sein könnte. Um den Nutzen als Biomarker endgültig zu belegen, ist eine prospektive randomisierte Studie mit hENT1-Stratifizierung erforderlich. Diese Studie würde das höchste Maß an Vertrauen bieten und würde Gem im Falle eines positiven Ergebnisses zu den wenigen ausgewählten Antikrebsmitteln zählen, für die eine wirklich empfindliche Bevölkerung rational behandelt werden kann. Durch diese „molekulare Triage“ könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Gem-Therapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (PC) erheblich verbessert werden, während gleichzeitig eine Begründung für die Verwendung eines anderen Behandlungsschemas bei Tumoren mit niedrigem hENT1 geliefert wird. Der Vergleichsarm von FOLFOX wurde aufgrund der jüngsten Daten ausgewählt, die beeindruckende Patientenergebnisse bei der Anwendung von Oxaliplatin-basierten Behandlungen zeigen.

Dies ist eine randomisierte, unverblindete, multizentrische Phase-III-Studie, in der geeignete Patienten mit metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom zwischen Gem und FOLFOX mit vordefinierten Vorabtests für hENT1 randomisiert werden. Um in Frage zu kommen, müssen die Patienten ausreichend Gewebe für hENT1-Tests zur Verfügung haben, was das Cross Cancer Institute (CCI) vor der Randomisierung der Behandlung sicherstellen wird. Patienten werden ihre Tumorprobe auf die Expression von hENT1 testen lassen. Ein verblindeter Pathologe mit Fachkenntnissen und Erfahrung in der hENT1-Färbung am Leitzentrum (CCI) ist für die pathologische hENT1-Klassifizierung über IHC verantwortlich. hENT1 IHC wird wie zuvor beschrieben bestimmt und bewertet.(1) Sobald der hENT1-Status bestätigt wurde, werden die Patienten 1:1 zwischen Gem und FOLFOX randomisiert. Die Patienten werden in der Studie behandelt, bis die Krankheit fortschreitet, eine überwältigende Toxizität auftritt oder der Patient die Einwilligung zurückzieht. Dosisanpassungen für eines oder mehrere der Studienmedikamente basieren auf Toxizitäten, denen einzelne Patienten ausgesetzt sind. Spezifische Dosisanpassungs- und Behandlungsrichtlinien für hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten, einschließlich Neutropenie, Durchfall, Nierentoxizität und Neurotoxizität, werden im Protokoll beschrieben. Vor der Immatrikulation werden Screening-Verfahren die Einhaltung der Ein- und Ausschlusskriterien dokumentieren. Der primäre Endpunkt ist die Bestimmung des PFS-Unterschieds in den beiden Studienarmen, definiert vom Studienstartdatum bis entweder zu einer Zunahme der Summe der Produkte der Durchmesser messbarer Läsionen um ≥ 20 %, basierend auf den überarbeiteten RECIST-Richtlinien, Version 1.1 (2), das Auftreten einer neuen Läsion oder eine Verschlechterung des klinischen Zustands, die mit dem Fortschreiten der Krankheit vereinbar ist. Sekundäre Endpunkte sind die Bestimmung der Unterschiede in der Gesamtansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR) und dem Gesamtüberleben (OS). Die verabreichte Dosisintensität von Gem und FOLFOX wird angegeben. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) wird für die Dauer der aktiven Behandlung in der Studie bewertet.

Patientenpopulation: Die Zielpopulation sind Patienten mit messbarem metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, die zuvor noch keine systemische Therapie ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben und deren Tumorproben für hENT1-Tests geeignet sind. Feinnadelaspirationsbiopsien sind nicht zulässig. Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, die als Teil einer initialen kurativen Therapie verabreicht wurde (d. h. neoadjuvant, adjuvant und/oder gleichzeitig mit Bestrahlung und/oder Operation verabreicht) sind erlaubt, solange diese Behandlung mindestens 6 Monate vor Beginn der Studie abgeschlossen wurde. Die Patienten können ≥ 4 Wochen vor Studieneintritt eine vorherige Strahlentherapie oder Operation erhalten haben und müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse werden ausgeschlossen. Die vollständigen Einschluss- und Ausschlusskriterien sind im Protokoll aufgeführt.

Lernziele:

Primäres Ziel: Bestimmung des PFS-Unterschieds zwischen Gem- und FOLFOX-behandelten Patienten bei hENT1-hohem und hENT1-niedrigem Pankreas-Adenokarzinom.

Sekundäre Ziele: 1) Bestimmung des ORR-Unterschieds zwischen den beiden Behandlungsarmen; 2) Bestimmung der Krankheitskontrollrate, definiert als die Summe aus vollständiger Ansprechrate, partieller Ansprechrate und stabiler Erkrankung zwischen den beiden Behandlungsarmen; 3) Bestimmung des OS-Unterschieds zwischen den beiden Behandlungsarmen; 4) Um die Unterschiede in der HRQL von Patienten in den zwei Behandlungsarmen zu bestimmen.

Forschungsziele: 1) Untersuchung der Rolle von hCNT3 und seiner Wechselwirkung mit hENT1-bezogenen Patientenergebnissen. 2) Bewertung von Exzisionsreparatur-Kreuzkomplementierung 1 (ERCC1) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI) in Tumorproben, die beide zunehmend mit der Wirksamkeit einer auf Oxaliplatin basierenden Therapie in Verbindung gebracht werden, für die jedoch Informationen in PC fehlen.

Dauer der Behandlung: Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine objektive oder symptomatische Krankheitsprogression, überwältigende Toxizität oder der Widerruf der Einwilligung des Patienten eintritt. Ein Patient kann weiterhin alle oder eine beliebige Kombination von Studienmedikamenten erhalten, solange der Prüfarzt dies für angemessen hält, wird jedoch von der Studie ausgeschlossen, wenn:

1) Klinisch und/oder radiologisch dokumentierter Krankheitsverlauf (gemäß den überarbeiteten RECIST 1.1-Kriterien).(2) Alle Medikamente werden abgesetzt und der Patient aus der Studie genommen; 2) Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität (dies kann darauf zurückzuführen sein, dass ein oder mehrere Arzneimittel zum Absetzen eines oder mehrerer Studienmedikamente führen); wenn alle drei Medikamente abgesetzt werden, wird der Patient aus der Studie genommen; 3) Ausbleibende Erholung von hämatologischer und/oder nicht-hämatologischer Toxizität auf das Niveau der erneuten Behandlung trotz Einnahmeunterbrechung von bis zu 28 Tagen (dies kann darauf zurückzuführen sein, dass ein oder mehrere Studienmedikamente zum Abbruch eines oder mehrerer Studienmedikamente führen); wenn alle Medikamente des Regimes abgesetzt werden, wird der Patient aus der Studie entfernt; 4) Patientenwunsch (Widerruf der Einwilligung) oder Empfehlung des Prüfarztes (dies kann ein oder mehrere Studienmedikamente sein); wenn alle drei Studienmedikamente abgesetzt werden, wird der Patient aus der Studie genommen; 5) Tod des Patienten (vollständiger Bericht über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse für Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auftraten ODER für Todesfälle, die nach 30 Tagen auftraten, nur wenn davon ausgegangen wird, dass sie mit dem Studienmedikament zusammenhängen).

Wirksamkeitsendpunkte: Die Beurteilung des Ansprechens wird alle 8 Wochen durchgeführt, unabhängig vom Behandlungszyklus. Anamnese, körperliche Untersuchung, Laborarbeit, Bildgebung, ECOG-Leistungsstatus (PS) werden bei jeder Bewertung des Ansprechens verlangt. Der PS wird anhand der ECOG-Leistungsstatusskala gemessen. Tumormarker (CA19-9) können nach Ermessen des Prüfarztes verfolgt werden, sollten jedoch nicht zur Bestimmung des Ansprechens auf die Krankheit verwendet werden und sind keine Voraussetzung für die Studie. Das Ansprechen des Tumors wird gemäß den überarbeiteten RECIST-Kriterien 1.1.(2) bewertet. Symptomatische Progression wird definiert als neue oder sich verschlechternde Krankheitssymptome, die vom behandelnden Onkologen als unvereinbar mit der Fortsetzung der Studienmedikation oder der Notwendigkeit einer palliativen Strahlentherapie oder als Abfall des ECOG-Leistungsstatus auf ≥ 3 angesehen werden, der als krankheitsbedingt und nicht als Studienbehandlung angesehen wird . Sollte eine symptomatische Progression auftreten, wird eine Bildgebung zur Bestätigung der Progression empfohlen, aber wenn dies aufgrund des Leistungsstatus nicht möglich ist, wird das Studienstoppdatum als Datum der Progression aufgezeichnet.

Sicherheit: Der NCI CTCAE (Version 4.0) wird verwendet, um die klinische Sicherheit der Behandlung in dieser Studie zu bewerten. Die Probanden werden bei jedem klinischen Besuch und bei Bedarf während der gesamten Studie auf unerwünschte Ereignisse untersucht. Die Sicherheit wird anhand von Vitalfunktionen, körperlichen Untersuchungen, Labortests (einschließlich hämatologischer, Serumchemie- und Leberfunktionstests) und der Bestimmung unerwünschter Ereignisse bewertet. Schwangere und stillende Frauen werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.