Un estudio para ver si las pruebas de hENT1 en tejido tumoral pueden predecir la respuesta al tratamiento con quimioterapia con gemcitabina y si una quimioterapia diferente llamada FOLFOX es mejor que la gemcitabina en el cáncer de páncreas metastásico (Panc001)

Los datos clínicos preclínicos y retrospectivos indican que hENT1 puede ser un biomarcador predictivo y pronóstico de la eficacia de la gemcitabina (Gem). Para probar finalmente su uso como biomarcador, se requiere un estudio prospectivo aleatorizado con estratificación de hENT1. Este estudio proporcionaría el más alto nivel de confianza y, de ser positivo, colocaría a Gem entre los pocos agentes anticancerígenos selectos para los cuales una población verdaderamente sensible puede ser tratada racionalmente. Mediante este "triaje molecular", la relación riesgo/beneficio de la terapia con gemas para el cáncer de páncreas (CP) podría mejorarse significativamente y, al mismo tiempo, proporcionar una justificación para el uso de un régimen de tratamiento diferente en caso de que los tumores tengan hENT1 baja. Se eligió el grupo de comparación de FOLFOX debido a los datos recientes que muestran resultados impresionantes en los pacientes con el uso de tratamientos basados ​​en oxaliplatino.

Este es un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, de fase III en el que los pacientes elegibles con adenocarcinoma de páncreas metastásico serán aleatorizados entre Gem y FOLFOX con pruebas iniciales predefinidas para hENT1. Para ser elegible, los pacientes deberán tener suficiente tejido disponible para la prueba de hENT1 que el Cross Cancer Institute (CCI) garantizará antes de la aleatorización del tratamiento. Se analizará la muestra de tumor de los pacientes para detectar la expresión de hENT1. Un patólogo ciego con conocimientos especializados y experiencia con la tinción de hENT1 en el centro principal (CCI) será responsable de la clasificación patológica de hENT1 a través de IHC. hENT1 IHC se determinará y calificará como se describió anteriormente. (1) Una vez que se haya confirmado el estado de hENT1, los pacientes serán aleatorizados 1:1 entre Gem y FOLFOX. Los pacientes serán tratados en el estudio hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad abrumadora o el retiro del consentimiento del paciente. Los ajustes de dosis para uno o más de los medicamentos del estudio se basarán en las toxicidades encontradas por pacientes individuales. Las pautas específicas de ajuste de dosis y tratamiento para toxicidades hematológicas y no hematológicas, incluidas neutropenia, diarrea, toxicidad renal y neurotoxicidad, se describirán en el protocolo. Antes de la inscripción, los procedimientos de selección documentarán el cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión. El criterio principal de valoración será la determinación de la diferencia en la SLP en los dos brazos del estudio, definida desde la fecha de inicio del estudio hasta un aumento en la suma de los productos de los diámetros de las lesiones medibles en ≥ 20 % según las directrices RECIST revisadas versión 1.1 (2), la aparición de cualquier lesión nueva o un deterioro del estado clínico compatible con la progresión de la enfermedad. Los criterios de valoración secundarios serán la determinación de las diferencias en la tasa de respuesta general (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia general (OS). Se informará la intensidad de la dosis administrada de Gem y FOLFOX. La calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) se evaluará durante la duración del tratamiento activo en el estudio.

Población de pacientes: La población objetivo son pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico medible que no han sido tratados previamente con terapia sistémica para su enfermedad metastásica y que tienen muestras tumorales susceptibles de pruebas hENT1. No se permitirán biopsias por aspiración con aguja fina. Pacientes que han recibido quimioterapia previa administrada como parte de la terapia curativa inicial (es decir, neoadyuvante, adyuvante y/o administrado simultáneamente con radiación y/o cirugía) siempre que el tratamiento se haya completado al menos 6 meses antes de la fecha de inicio del estudio. Los pacientes pueden haber recibido radioterapia o cirugía previa ≥ 4 semanas antes del ingreso al estudio y deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de cualquier terapia previa. Se excluirán los pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado. Los criterios completos de inclusión y exclusión se detallan en el protocolo.

Objetivos del estudio:

Objetivo principal: Determinar la diferencia de PFS entre los pacientes tratados con Gem y FOLFOX en adenocarcinoma de páncreas hENT1 alto y hENT1 bajo.

Objetivos secundarios: 1) Determinar la diferencia en la ORR entre los dos brazos de tratamiento; 2) Determinar la tasa de control de la enfermedad, definida como la suma de la tasa de respuesta completa, la tasa de respuesta parcial y la enfermedad estable entre los dos brazos de tratamiento; 3) Determinar la diferencia en la SG entre los dos brazos de tratamiento; 4) Determinar las diferencias en la CVRS de los pacientes en los dos brazos de tratamiento.

Objetivos exploratorios: 1) Investigar el papel de hCNT3 y su interacción con los resultados de los pacientes relacionados con hENT1. 2) Evaluar la reparación por escisión del complemento cruzado 1 (ERCC1) y la inestabilidad de microsatélites (MSI) en muestras tumorales, ambos cada vez más vinculados a la eficacia en la terapia basada en oxaliplatino, pero para los cuales se carece de información en CP.

Duración del tratamiento: el tratamiento continuará hasta la progresión objetiva o sintomática de la enfermedad, la toxicidad abrumadora o la retirada del consentimiento del paciente. Un paciente puede continuar recibiendo todos o cualquier combinación de los medicamentos del estudio durante el tiempo que el investigador considere apropiado, pero se interrumpirá el estudio en caso de:

1) Progresión clínica y/o radiológica documentada de la enfermedad (según lo determinado por los criterios RECIST 1.1 revisados).(2) Se suspenderán todos los medicamentos y se retirará al paciente del estudio; 2) Aparición de toxicidad inaceptable (esto puede deberse a que uno o más fármacos den lugar a la suspensión de uno o más fármacos del estudio); si se descontinúan los tres medicamentos, el paciente será retirado del estudio; 3) Fracaso en la recuperación de la toxicidad hematológica y/o no hematológica al nivel de retratamiento a pesar de la interrupción de la dosificación de hasta 28 días (esto puede deberse a que uno o más fármacos del estudio resulten en la suspensión de uno o más fármacos del estudio); si se suspenden todos los medicamentos del régimen, el paciente será retirado del estudio; 4) Solicitud del paciente (retirada del consentimiento) o recomendación del Investigador (esto puede ser uno o más medicamentos del estudio); si se suspenden los tres medicamentos del estudio, el paciente será retirado del estudio; 5) Muerte del paciente (informe completo de eventos adversos graves para las muertes que ocurren dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio O para las muertes que ocurren después de los 30 días, solo si se consideran relacionadas con el fármaco del estudio).

Puntos finales de eficacia: las evaluaciones de respuesta se realizarán cada 8 semanas, independientemente del ciclo de tratamiento. Se requerirán antecedentes, examen físico, trabajo de laboratorio, imágenes, estado funcional (PS) de ECOG en cada evaluación de respuesta. PS se medirá utilizando la escala de estado de desempeño ECOG. El marcador tumoral (CA19-9) puede seguirse a discreción del investigador, pero no debe usarse para determinar la respuesta de la enfermedad y no es un requisito del estudio. La respuesta tumoral se evaluará de acuerdo con los criterios RECIST revisados ​​1.1.(2) La progresión sintomática se definirá como síntomas nuevos o que empeoran de la enfermedad que el oncólogo tratante considere incompatibles con la continuación de la medicación del estudio o el requisito de radioterapia paliativa o una caída en el estado funcional ECOG a ≥ 3 que se considere que se debe a la enfermedad y no al tratamiento del estudio. . Si se produjera una progresión sintomática, se recomienda la obtención de imágenes para confirmar la progresión, pero si no es posible debido al estado funcional, la fecha de finalización del estudio se registrará como la fecha de progresión.

Seguridad: El NCI CTCAE (versión 4.0) se utilizará para evaluar la seguridad clínica del tratamiento en este estudio. Los sujetos serán evaluados por eventos adversos en cada visita clínica y según sea necesario a lo largo del estudio. La seguridad se evaluará a través de signos vitales, exámenes físicos, pruebas de laboratorio (incluidas pruebas hematológicas, de química sérica y de función hepática) y determinación de eventos adversos. Las hembras gestantes y lactantes serán excluidas de la participación en el ensayo.