Исследование, чтобы выяснить, может ли тестирование hENT1 на опухолевой ткани предсказать ответ на лечение химиотерапией гемцитабином и лучше ли другая химиотерапия, называемая FOLFOX, чем гемцитабин, при метастатическом раке поджелудочной железы (Panc001)

Доклинические и ретроспективные клинические данные указывают на то, что hENT1 может быть прогностическим и прогностическим биомаркером эффективности гемцитабина (Gem). Чтобы в конечном итоге доказать его использование в качестве биомаркера, требуется проспективное рандомизированное исследование со стратификацией hENT1. Это исследование обеспечило бы высочайший уровень достоверности и, в случае положительного результата, позволило бы Gem выбрать несколько избранных противоопухолевых агентов, к которым можно рационально лечить действительно чувствительную популяцию. С помощью этой «молекулярной сортировки» соотношение риск/польза терапии гемами при раке поджелудочной железы (РПЖ) может быть значительно улучшено, а также может быть обосновано использование другого режима лечения, если опухоли имеют низкий уровень hENT1. Группа сравнения FOLFOX была выбрана из-за недавних данных, свидетельствующих о впечатляющих результатах лечения пациентов при использовании лечения на основе оксалиплатина.

Это рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы III, в котором подходящие пациенты с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы будут рандомизированы между Gem и FOLFOX с предварительно определенным предварительным тестированием на hENT1. Чтобы иметь право на участие, пациенты должны иметь адекватную ткань для тестирования hENT1, которое Институт перекрестного рака (CCI) обеспечит до рандомизации лечения. Образец опухоли пациентов будет проверен на экспрессию hENT1. Слепой патологоанатом, обладающий специальными знаниями и опытом окрашивания hENT1 в ведущем центре (CCI), будет отвечать за патологическую классификацию hENT1 с помощью IHC. hENT1 IHC будет определяться и оцениваться, как указано выше. (1) Как только статус hENT1 будет подтвержден, пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 между Gem и FOLFOX. Пациентов будут лечить в рамках исследования до прогрессирования заболевания, чрезмерной токсичности или отзыва пациентом согласия. Коррекция дозы одного или нескольких исследуемых препаратов будет основываться на токсичности, с которой сталкиваются отдельные пациенты. В протоколе будут изложены конкретные рекомендации по коррекции дозы и лечению гематологической и негематологической токсичности, включая нейтропению, диарею, нефротоксичность и нейротоксичность. Перед зачислением процедуры скрининга документируют соответствие критериям включения и исключения. Первичной конечной точкой будет определение разницы в ВБП в двух группах исследования, определяемой с даты начала исследования до увеличения суммы произведений диаметров измеримых поражений на ≥ 20% на основе пересмотренных рекомендаций RECIST версии 1.1. (2), появление любого нового поражения или ухудшение клинического состояния, которое соответствует прогрессированию заболевания. Вторичными конечными точками будут определение различий в частоте общего ответа (ЧОО), частоте контроля заболевания (DCR) и общей выживаемости (ОВ). Будет сообщено об интенсивности введенной дозы Gem и FOLFOX. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQL), будет оцениваться в течение всего периода активного лечения в рамках исследования.

Популяция пациентов: Целевая популяция — это пациенты с измеримой метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которые ранее не получали системную терапию по поводу их метастатического заболевания и у которых есть образцы опухоли, поддающиеся тестированию hENT1. Тонкоигольная аспирационная биопсия не допускается. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию в рамках начальной лечебной терапии (т. неоадъювантная, адъювантная и/или одновременно проводимая с облучением и/или хирургическим вмешательством) разрешены, если это лечение было завершено не менее чем за 6 месяцев до даты начала исследования. Пациенты могли пройти предыдущую лучевую терапию или хирургическое вмешательство за ≥ 4 недель до включения в исследование и должны были оправиться от токсических эффектов любой предшествующей терапии. Пациенты с местнораспространенной аденокарциномой поджелудочной железы будут исключены. Полные критерии включения и исключения подробно описаны в протоколе.

Цели исследования:

Основная цель: определить разницу PFS между пациентами, получавшими лечение Gem и FOLFOX, с аденокарциномой поджелудочной железы hENT1 high и hENT1 low.

Второстепенные цели: 1) Определить разницу в ЧОО между двумя группами лечения; 2) определить степень контроля заболевания, определяемую как сумму частоты полного ответа, частоты частичного ответа и стабильного заболевания между двумя группами лечения; 3) определить разницу в ОВ между двумя группами лечения; 4) Определить различия в HRQL пациентов в двух группах лечения.

Исследовательские цели: 1) Исследовать роль hCNT3 и его взаимодействие с результатами лечения пациентов, связанными с hENT1. 2) Оценить перекрестную комплементарность 1 (ERCC1) и микросателлитную нестабильность (MSI) после эксцизионной репарации в образцах опухолей, оба из которых все чаще связывают с эффективностью терапии на основе оксалиплатина, но для которых отсутствует информация о ПК.

Продолжительность лечения: Лечение будет продолжаться до объективного или симптоматического прогрессирования заболевания, чрезмерной токсичности или отзыва пациентом согласия. Пациент может продолжать получать все или любую комбинацию исследуемых препаратов до тех пор, пока исследователь считает это целесообразным, но будет исключен из исследования в случае:

1) Клинически и/или рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания (согласно пересмотренным критериям RECIST 1.1) (2). Все препараты будут отменены, а пациент исключен из исследования; 2) возникновение неприемлемой токсичности (это может быть связано с приемом одного или нескольких препаратов, что привело к прекращению приема одного или нескольких исследуемых препаратов); если прием всех трех препаратов будет прекращен, пациент будет исключен из исследования; 3) Неспособность восстановиться от гематологической и/или негематологической токсичности до уровня повторного лечения, несмотря на перерыв в дозировании до 28 дней (это может быть связано с тем, что один или несколько исследуемых препаратов привели к прекращению приема одного или нескольких исследуемых препаратов); если все препараты в схеме будут отменены, пациент будет исключен из исследования; 4) Заявление пациента (отзыв согласия) или рекомендация исследователя (это может быть один или несколько исследуемых препаратов); если все три исследуемых препарата будут прекращены, пациент будет исключен из исследования; 5) Смерть пациента (заполните отчет о серьезных нежелательных явлениях для смертей, произошедших в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ для смертей, произошедших через 30 дней, только если они считаются связанными с исследуемым препаратом).

Конечные точки эффективности: оценка ответа будет проводиться каждые 8 ​​недель, независимо от цикла лечения. Анамнез, физикальное обследование, лабораторные исследования, визуализация, состояние работоспособности по шкале ECOG (PS) потребуются при каждой оценке ответа. PS будет измеряться с использованием шкалы состояния работоспособности ECOG. Онкомаркер (CA19-9) может отслеживаться по усмотрению исследователя, но не должен использоваться для определения ответа на заболевание и не является требованием исследования. Ответ опухоли будет оцениваться в соответствии с пересмотренными критериями RECIST 1.1.(2) Симптоматическое прогрессирование будет определяться как появление новых или ухудшение симптомов заболевания, которые лечащий онколог считает несовместимыми с продолжением приема исследуемого препарата или необходимостью паллиативной лучевой терапии, или снижением функционального статуса по шкале ECOG до ≥ 3, что считается следствием заболевания, а не исследуемого лечения. . В случае симптоматического прогрессирования рекомендуется визуализация для подтверждения прогрессирования, но если это невозможно из-за общего состояния, дата остановки исследования будет записана как дата прогрессирования.

Безопасность: NCI CTCAE (версия 4.0) будет использоваться для оценки клинической безопасности лечения в этом исследовании. Субъектов будут оценивать на наличие нежелательных явлений при каждом клиническом посещении и по мере необходимости на протяжении всего исследования. Безопасность будет оцениваться с помощью основных показателей жизнедеятельности, физического осмотра, лабораторных анализов (включая гематологические, биохимический анализ сыворотки и тестирование функции печени) и определения нежелательных явлений. Беременные и кормящие женщины будут исключены из участия в испытании.