Een studie om te zien of hENT1-testen op tumorweefsel de respons op behandeling met gemcitabine-chemotherapie kunnen voorspellen en of een andere chemotherapie, FOLFOX genaamd, beter is dan gemcitabine bij gemetastaseerde alvleesklierkanker (Panc001)

Preklinische en retrospectieve klinische gegevens wijzen erop dat hENT1 mogelijk een voorspellende en prognostische biomarker is voor de werkzaamheid van gemcitabine (Gem). Om uiteindelijk het gebruik ervan als biomarker te bewijzen, is een prospectieve gerandomiseerde studie met hENT1-stratificatie vereist. Deze studie zou het hoogste niveau van vertrouwen bieden en, indien positief, Gem in de selecte groep antikankermiddelen plaatsen waarvoor een echt gevoelige populatie rationeel kan worden behandeld. Door deze "moleculaire triage" zou de risico-batenverhouding van Gem-therapie voor pancreaskanker (PC) aanzienlijk kunnen worden verbeterd, terwijl ook een reden kan worden gegeven voor het gebruik van een ander behandelingsregime als tumoren een lage hENT1 hebben. De vergelijkingsarm van FOLFOX werd gekozen vanwege de recente gegevens die indrukwekkende patiëntresultaten laten zien met het gebruik van op oxaliplatine gebaseerde behandelingen.

Dit is een gerandomiseerde, open-label, multicenter, fase III-studie waarin in aanmerking komende patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier worden gerandomiseerd tussen Gem en FOLFOX met vooraf gedefinieerde tests vooraf voor hENT1. Om in aanmerking te komen, moeten patiënten voldoende weefsel beschikbaar hebben voor hENT1-testen, die het Cross Cancer Institute (CCI) zal verzekeren voorafgaand aan de randomisatie van de behandeling. Patiënten zullen hun tumormonster laten testen op de expressie van hENT1. Een geblindeerde patholoog met expertise, kennis en ervaring met hENT1-kleuring in het lead center (CCI) zal verantwoordelijk zijn voor de pathologische hENT1-classificatie via IHC. hENT1 IHC wordt bepaald en gescoord zoals eerder beschreven.(1) Zodra de hENT1-status is bevestigd, worden patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen Gem en FOLFOX. Patiënten zullen tijdens het onderzoek worden behandeld tot ziekteprogressie, overweldigende toxiciteit of intrekking van de toestemming van de patiënt. Dosisaanpassingen voor een of meer van de onderzoeksgeneesmiddelen zullen gebaseerd zijn op toxiciteiten waarmee individuele patiënten worden geconfronteerd. Specifieke richtlijnen voor dosisaanpassing en behandeling voor hematologische en niet-hematologische toxiciteiten, waaronder neutropenie, diarree, niertoxiciteit en neurotoxiciteit, zullen in het protocol worden beschreven. Voorafgaand aan de inschrijving zullen de screeningprocedures de naleving van de in- en uitsluitingscriteria documenteren. Het primaire eindpunt is de bepaling van het verschil in PFS in de twee onderzoeksarmen, gedefinieerd vanaf de startdatum van het onderzoek tot ofwel een toename van de som van de producten van de diameters van meetbare laesies met ≥ 20% op basis van herziene RECIST-richtlijnen versie 1.1 (2), het verschijnen van een nieuwe laesie of een verslechtering van de klinische status die consistent is met ziekteprogressie. Secundaire eindpunten zijn de bepaling van de verschillen in overall respons rate (ORR), disease control rate (DCR) en overall survival (OS). De toegediende dosisintensiteit van Gem en FOLFOX wordt gerapporteerd. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQL) zal worden beoordeeld voor de duur van de actieve behandeling tijdens het onderzoek.

Patiëntenpopulatie: De doelpopulatie bestaat uit patiënten met meetbaar gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier die niet eerder zijn behandeld met systemische therapie voor hun gemetastaseerde ziekte en die tumormonsters hebben die vatbaar zijn voor hENT1-testen. Biopsieën met fijne naaldaspiratie zijn niet toegestaan. Patiënten die eerder chemotherapie hebben gekregen als onderdeel van initiële curatieve therapie (d.w.z. neoadjuvant, adjuvant en/of gelijktijdig toegediend met bestraling en/of operatie) zijn toegestaan ​​zolang die behandeling ten minste 6 maanden vóór de startdatum van de studie is afgerond. Patiënten kunnen ≥ 4 weken voor deelname aan de studie eerder bestraald of geopereerd zijn en moeten hersteld zijn van de toxische effecten van een eerdere therapie. Patiënten met lokaal gevorderd adenocarcinoom van de alvleesklier worden uitgesloten. De volledige criteria voor in- en uitsluiting staan ​​beschreven in het protocol.

Studie Doelstellingen:

Primair doel: het bepalen van het verschil in PFS tussen met Gem en FOLFOX behandelde patiënten bij hENT1 hoog en hENT1 laag pancreasadenocarcinoom.

Secundaire doelstellingen: 1) Het verschil in ORR tussen de twee behandelingsarmen bepalen; 2) Om de mate van ziektecontrole te bepalen, gedefinieerd als de som van volledige respons, partiële respons en stabiele ziekte tussen de twee behandelingsarmen; 3) Om het verschil in OS tussen de twee behandelingsarmen te bepalen; 4) Om de verschillen in HRQL van patiënten in de twee behandelingsarmen te bepalen.

Verkennende doelstellingen: 1) De rol van hCNT3 en zijn interactie met hENT1-gerelateerde patiëntenuitkomsten onderzoeken. 2) Het evalueren van excisieherstel kruiscomplementatie 1 (ERCC1) en microsatellietinstabiliteit (MSI) in tumormonsters, die beide in toenemende mate in verband worden gebracht met werkzaamheid in op oxaliplatine gebaseerde therapie, maar waarvoor informatie in PC ontbreekt.

Duur van de behandeling: De behandeling zal doorgaan tot objectieve of symptomatische ziekteprogressie, overweldigende toxiciteit of intrekking van de toestemming van de patiënt. Een patiënt kan doorgaan met het ontvangen van alle of een combinatie van onderzoeksgeneesmiddelen zolang de onderzoeker dit passend acht, maar zal uit het onderzoek worden gestaakt in geval van:

1) Klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekteprogressie (zoals bepaald door herziene RECIST 1.1-criteria).(2) Alle medicijnen worden stopgezet en de patiënt wordt uit het onderzoek verwijderd; 2) optreden van onaanvaardbare toxiciteit (dit kan het gevolg zijn van een of meer geneesmiddelen die hebben geleid tot stopzetting van een of meer onderzoeksgeneesmiddelen); als alle drie de geneesmiddelen worden stopgezet, wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd; 3) Het niet herstellen van hematologische en/of niet-hematologische toxiciteit tot het niveau van herbehandeling ondanks een onderbreking van de dosering van maximaal 28 dagen (dit kan te wijten zijn aan het feit dat een of meer onderzoeksgeneesmiddelen hebben geleid tot stopzetting van een of meer onderzoeksgeneesmiddelen); als alle geneesmiddelen in het regime worden stopgezet, wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd; 4) Verzoek van de patiënt (intrekking van toestemming) of aanbeveling van de onderzoeker (dit kan een of meer onderzoeksgeneesmiddelen zijn); als alle drie de onderzoeksgeneesmiddelen worden stopgezet, wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd; 5) Patiëntoverlijden (volledig rapport over ernstige bijwerkingen voor sterfgevallen binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel OF voor sterfgevallen die na 30 dagen optreden, alleen indien beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel).

Werkzaamheidseindpunten: Responsbeoordelingen zullen elke 8 weken worden uitgevoerd, ongeacht de behandelingscyclus. Geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumwerk, beeldvorming, ECOG-prestatiestatus (PS) zijn vereist bij elke responsbeoordeling. PS wordt gemeten met behulp van de ECOG-prestatiestatusschaal. Tumormarker (CA19-9) kan naar goeddunken van de onderzoeker worden gevolgd, maar mag niet worden gebruikt om de ziekterespons te bepalen en is geen vereiste voor het onderzoek. Tumorrespons zal worden beoordeeld volgens de herziene RECIST-criteria 1.1.(2) Symptomatische progressie wordt gedefinieerd als nieuwe of verergerende ziektesymptomen die door de behandelend oncoloog onverenigbaar worden geacht met voortzetting van de studiemedicatie of de noodzaak van palliatieve radiotherapie of een daling van de ECOG-prestatiestatus tot ≥ 3 die wordt geacht te wijten te zijn aan ziekte en niet aan studiebehandeling . Als er symptomatische progressie optreedt, wordt beeldvorming ter bevestiging van de progressie geadviseerd, maar als dit niet mogelijk is vanwege de prestatiestatus, wordt de stopdatum van de studie geregistreerd als de datum van progressie.

Veiligheid: De NCI CTCAE (versie 4.0) zal worden gebruikt om de klinische veiligheid van de behandeling in deze studie te evalueren. Proefpersonen zullen bij elk klinisch bezoek en indien nodig tijdens het onderzoek worden beoordeeld op bijwerkingen. De veiligheid zal worden beoordeeld via vitale functies, fysieke onderzoeken, laboratoriumtests (waaronder hematologische, serumchemie- en leverfunctietesten) en bepaling van bijwerkingen. Zwangere en zogende vrouwen zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.