Studie, která má zjistit, zda testování hENT1 na nádorové tkáni může předpovídat odpověď na léčbu chemoterapií gemcitabinem a zda je jiná chemoterapie zvaná FOLFOX lepší než gemcitabin u metastatického karcinomu pankreatu (Panc001)

Preklinické a retrospektivní klinické údaje naznačují, že hENT1 může být prediktivním a prognostickým biomarkerem pro účinnost gemcitabinu (Gem). Pro konečné prokázání jeho použití jako biomarkeru je nutná prospektivní randomizovaná studie se stratifikací hENT1. Tato studie by poskytla nejvyšší úroveň spolehlivosti a v případě pozitivního výsledku by Gem zařadila mezi několik vybraných protirakovinných látek, na které lze racionálně léčit skutečně citlivou populaci. Tímto „molekulárním tříděním“ by se mohl významně zlepšit poměr rizika a přínosu terapie Gem pro rakovinu slinivky břišní (PC) a zároveň poskytnout odůvodnění pro použití jiného léčebného režimu, pokud by nádory měly nízkou hodnotu hENT1. Srovnávací rameno FOLFOX bylo vybráno kvůli nedávným údajům ukazujícím působivé výsledky pacientů s použitím léčby na bázi oxaliplatiny.

Toto je randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III, ve které budou způsobilí pacienti s metastatickým adenokarcinomem pankreatu randomizováni mezi Gem a FOLFOX s předem definovaným testováním na hENT1. Aby byli pacienti způsobilí, budou muset mít k dispozici odpovídající tkáň pro testování hENT1, které Cross Cancer Institute (CCI) zajistí před randomizací léčby. Pacienti budou mít vzorek nádoru testován na expresi hENT1. Zaslepený patolog s odbornými znalostmi a zkušenostmi s barvením hENT1 v vedoucím centru (CCI) bude odpovědný za patologickou klasifikaci hENT1 prostřednictvím IHC. hENT1 IHC bude stanovena a hodnocena, jak bylo uvedeno výše.(1) Po potvrzení stavu hENT1 budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 mezi Gem a FOLFOX. Pacienti budou léčeni ve studii až do progrese onemocnění, drtivé toxicity nebo odvolání souhlasu pacienta. Úpravy dávky pro jedno nebo více studovaných léčiv budou založeny na toxicitách, se kterými se setkávají jednotliví pacienti. Specifická úprava dávky a pokyny pro léčbu hematologické a nehematologické toxicity včetně neutropenie, průjmu, renální toxicity a neurotoxicity budou uvedeny v protokolu. Před zapsáním do studia bude zdokumentováno dodržování kritérií pro zařazení a vyloučení. Primárním cílovým parametrem bude stanovení rozdílu v PFS ve dvou ramenech studie, definovaných od data zahájení studie až do zvýšení součtu součinů průměrů měřitelných lézí o ≥ 20 % na základě revidovaných pokynů RECIST verze 1.1 (2), výskyt jakékoli nové léze nebo zhoršení klinického stavu, které je konzistentní s progresí onemocnění. Sekundárními cílovými body bude stanovení rozdílů v celkové míře odpovědi (ORR), míře kontroly onemocnění (DCR) a celkovém přežití (OS). Intenzita podávané dávky Gem a FOLFOX bude hlášena. Kvalita života související se zdravím (HRQL) bude hodnocena po dobu trvání aktivní léčby ve studii.

Populace pacientů: Cílovou populací jsou pacienti s měřitelným metastatickým adenokarcinomem slinivky břišní, kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro své metastatické onemocnění a kteří mají vzorky nádoru vhodné pro testování hENT1. Aspirační biopsie jemnou jehlou nebudou povoleny. Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapii dodávanou jako součást počáteční kurativní terapie (tj. neoadjuvantní, adjuvantní a/nebo souběžně dodávané s ozařováním a/nebo chirurgickým zákrokem) jsou povoleny, pokud tato léčba byla dokončena alespoň 6 měsíců před datem zahájení studie. Pacienti mohli podstoupit předchozí radioterapii nebo chirurgický zákrok ≥ 4 týdny před vstupem do studie a museli se zotavit z toxických účinků jakékoli předchozí terapie. Pacienti s lokálně pokročilým adenokarcinomem pankreatu budou vyloučeni. Úplná kritéria pro zařazení a vyloučení jsou podrobně popsána v protokolu.

Cíle studia:

Primární cíl: Zjistit rozdíl PFS mezi pacienty léčenými Gem a FOLFOX u adenokarcinomu pankreatu hENT1 high a hENT1 low.

Sekundární cíle: 1) Stanovit rozdíl v ORR mezi dvěma léčebnými rameny; 2) Stanovit míru kontroly onemocnění, definovanou jako součet míry kompletní odpovědi, míry částečné odpovědi a stabilní nemoci mezi dvěma léčebnými rameny; 3) Stanovit rozdíl v OS mezi dvěma léčebnými rameny; 4) Stanovit rozdíly v HRQL pacientů ve dvou léčebných ramenech.

Průzkumné cíle: 1) Prozkoumat roli hCNT3 a jeho interakci s výsledky pacientů souvisejícími s hENT1. 2) Vyhodnotit křížovou komplementaci 1 (ERCC1) a mikrosatelitní nestabilitu (MSI) ve vzorcích nádorů, přičemž obě jsou stále více spojovány s účinností terapie na bázi oxaliplatiny, ale pro které chybí informace v PC.

Délka léčby: Léčba bude pokračovat až do objektivní nebo symptomatické progrese onemocnění, výrazné toxicity nebo odvolání souhlasu pacienta. Pacient může pokračovat v užívání všech studovaných léků nebo jakékoli jejich kombinace tak dlouho, jak to zkoušející považuje za vhodné, ale ze studie bude přerušen v případě:

1) Klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaná progrese onemocnění (jak je stanoveno podle revidovaných kritérií RECIST 1.1).(2) Všechny léky budou vysazeny a pacient vyřazen ze studie; 2) Výskyt nepřijatelné toxicity (může to být způsobeno jedním nebo více léky, které mají za následek vysazení jednoho nebo více studovaných léků); pokud jsou všechny tři léky vysazeny, pacient bude vyřazen ze studie; 3) Neschopnost zotavit se z hematologické a/nebo nehematologické toxicity na úroveň opětovného léčení navzdory přerušení dávkování až na 28 dní (to může být způsobeno jedním nebo více studovanými léky, což vede k přerušení jednoho nebo více studovaného léku); pokud jsou všechny léky v režimu vysazeny, pacient bude vyřazen ze studie; 4) Žádost pacienta (odvolání souhlasu) nebo doporučení zkoušejícího (může se jednat o jeden nebo více studovaných léků); pokud jsou všechny tři studované léky vysazeny, pacient bude vyřazen ze studie; 5) Smrt pacienta (úplná zpráva o závažných nežádoucích příhodách pro úmrtí, ke kterým došlo do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku NEBO pro úmrtí, ke kterým došlo po 30 dnech, pouze pokud se to považuje za související se studovaným lékem).

Koncové body účinnosti: Hodnocení odpovědi bude prováděno každých 8 týdnů, bez ohledu na léčebný cyklus. Při každém hodnocení odpovědi bude vyžadována anamnéza, fyzikální vyšetření, laboratorní práce, zobrazování, výkonnostní stav ECOG (PS). PS se bude měřit pomocí stupnice stavu výkonnosti ECOG. Nádorový marker (CA19-9) může být sledován podle uvážení zkoušejícího, ale neměl by být používán při stanovení odpovědi onemocnění a není požadavkem studie. Odpověď nádoru bude hodnocena podle revidovaných kritérií RECIST 1.1.(2). Symptomatická progrese bude definována jako nové nebo zhoršující se symptomy onemocnění, které ošetřující onkolog považuje za neslučitelné s pokračováním studijní medikace nebo s požadavkem na paliativní radiační terapii nebo pokles výkonnostního stavu podle ECOG na ≥ 3 považovaný za důsledek onemocnění a nikoli za studovanou léčbu . Pokud by došlo k symptomatické progresi, doporučuje se zobrazení pro potvrzení progrese, ale pokud to není možné kvůli stavu výkonnosti, bude datum ukončení studie zaznamenáno jako datum progrese.

Bezpečnost: K vyhodnocení klinické bezpečnosti léčby v této studii bude použit NCI CTCAE (verze 4.0). Subjekty budou hodnoceny na nežádoucí účinky při každé klinické návštěvě a podle potřeby v průběhu studie. Bezpečnost bude hodnocena prostřednictvím vitálních funkcí, fyzikálních vyšetření, laboratorních testů (včetně hematologických, sérových chemických testů a testování jaterních funkcí) a stanovení nežádoucích účinků. Těhotné a kojící ženy budou z účasti ve studii vyloučeny.