Badanie mające na celu sprawdzenie, czy badanie hENT1 na tkance guza może przewidzieć odpowiedź na leczenie chemioterapią gemcytabiną i czy inna chemioterapia zwana FOLFOX jest lepsza niż gemcytabina w raku trzustki z przerzutami (Panc001)

Przedkliniczne i retrospektywne dane kliniczne wskazują, że hENT1 może być prognostycznym i prognostycznym biomarkerem skuteczności gemcytabiny (Gem). Aby ostatecznie udowodnić jego zastosowanie jako biomarkera, wymagane jest prospektywne badanie z randomizacją z warstwowaniem hENT1. To badanie zapewniłoby najwyższy poziom pewności i, jeśli byłoby pozytywne, umieściłoby Gem w kilku wybranych lekach przeciwnowotworowych, na które można racjonalnie leczyć naprawdę wrażliwą populację. Dzięki tej „segregacji molekularnej” stosunek ryzyka do korzyści terapii Gem w raku trzustki (PC) można znacząco poprawić, jednocześnie dostarczając uzasadnienia dla zastosowania innego schematu leczenia, jeśli guzy mają niski hENT1. Ramię porównawcze FOLFOX wybrano ze względu na najnowsze dane pokazujące imponujące wyniki pacjentów z zastosowaniem leczenia opartego na oksaliplatynie.

Jest to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy, w którym kwalifikujący się pacjenci z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami zostaną losowo przydzieleni do grup Gem i FOLFOX z wcześniej określonymi wcześniejszymi badaniami w kierunku hENT1. Aby się zakwalifikować, pacjenci będą musieli dysponować odpowiednią tkanką do badania hENT1, co zapewni Cross Cancer Institute (CCI) przed randomizacją do leczenia. Próbki guza pacjentów będą badane pod kątem ekspresji hENT1. Niewidomy patolog posiadający specjalistyczną wiedzę i doświadczenie w zakresie barwienia hENT1 w ośrodku prowadzącym (CCI) będzie odpowiedzialny za patologiczną klasyfikację hENT1 za pomocą IHC. hENT1 IHC zostanie określony i oceniony zgodnie z wcześniejszym opisem.(1) Po potwierdzeniu statusu hENT1 pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 pomiędzy Gem i FOLFOX. Pacjenci będą leczeni podczas badania do czasu progresji choroby, przytłaczającej toksyczności lub wycofania zgody przez pacjenta. Dostosowanie dawki dla jednego lub więcej badanych leków będzie oparte na toksyczności napotkanej przez poszczególnych pacjentów. Szczegółowe wytyczne dotyczące dostosowywania dawki i leczenia toksyczności hematologicznej i niehematologicznej, w tym neutropenii, biegunki, toksycznego działania na nerki i neurotoksyczności, zostaną przedstawione w protokole. Przed rejestracją procedury przesiewowe będą dokumentować zgodność z kryteriami włączenia i wyłączenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie określenie różnicy PFS w dwóch ramionach badania, określonej od daty rozpoczęcia badania do albo zwiększenia sumy iloczynów średnic mierzalnych zmian chorobowych o ≥ 20% na podstawie poprawionych wytycznych RECIST wersja 1.1 (2), pojawienie się jakiejkolwiek nowej zmiany lub pogorszenie stanu klinicznego zgodne z postępem choroby. Drugorzędowymi punktami końcowymi będzie określenie różnic w całkowitym odsetku odpowiedzi (ORR), odsetku kontroli choroby (DCR) i całkowitym przeżyciu (OS). Podana intensywność dawki Gem i FOLFOX zostanie zgłoszona. Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQL) będzie oceniana przez czas trwania aktywnego leczenia w ramach badania.

Populacja pacjentów: Populacją docelową są pacjenci z mierzalnym gruczolakorakiem trzustki z przerzutami, którzy nie byli wcześniej leczeni systemowo z powodu choroby z przerzutami i których próbki guza można poddać badaniu hENT1. Biopsje aspiracyjne cienkoigłowe nie będą dozwolone. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię w ramach wstępnej terapii leczniczej (tj. neoadiuwantowe, adiuwantowe i/lub podawane jednocześnie z radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym) są dozwolone, o ile leczenie to zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed datą rozpoczęcia badania. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię lub zabieg chirurgiczny ≥ 4 tygodnie przed włączeniem do badania i musieli ustąpić po toksycznych skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym gruczolakorakiem trzustki będą wykluczeni. Pełne kryteria włączenia i wyłączenia są wyszczególnione w protokole.

Cele studiów:

Główny cel: Określenie różnicy PFS pomiędzy pacjentami leczonymi Gem i FOLFOX z gruczolakorakiem trzustki hENT1 high i hENT1 low.

Cele drugorzędne: 1) Określenie różnicy w ORR między dwiema grupami leczenia; 2) Określenie odsetka kontroli choroby, zdefiniowanego jako suma odsetka całkowitej odpowiedzi, odsetka częściowej odpowiedzi i stabilnej choroby pomiędzy dwoma ramionami leczenia; 3) Określenie różnicy w OS pomiędzy dwiema grupami leczenia; 4) Określenie różnic w HRQL pacjentów w dwóch ramionach leczenia.

Cele eksploracyjne: 1) Zbadanie roli hCNT3 i jego interakcji z wynikami pacjentów związanymi z hENT1. 2) Ocena komplementarności krzyżowej naprawy wycięcia 1 (ERCC1) i niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) w próbkach guza, z których oba są coraz częściej łączone ze skutecznością terapii opartej na oksaliplatynie, ale dla których brakuje informacji w PC.

Czas trwania leczenia: Leczenie będzie kontynuowane do czasu obiektywnej lub objawowej progresji choroby, przytłaczającej toksyczności lub wycofania zgody przez pacjenta. Pacjent może nadal otrzymywać wszystkie lub dowolną kombinację badanych leków tak długo, jak badacz uzna to za stosowne, ale zostanie wycofany z badania w przypadku:

1) Udokumentowana klinicznie i/lub radiologicznie progresja choroby (zgodnie z poprawionymi kryteriami RECIST 1.1).(2) Wszystkie leki zostaną przerwane, a pacjent usunięty z badania; 2) Wystąpienie niedopuszczalnej toksyczności (może to być spowodowane przez jeden lub więcej leków powodujących odstawienie jednego lub więcej badanych leków); jeśli wszystkie trzy leki zostaną przerwane, pacjent zostanie usunięty z badania; 3) Brak poprawy od toksyczności hematologicznej i/lub niehematologicznej do poziomu z ponownego leczenia pomimo przerwy w dawkowaniu trwającej do 28 dni (może to być spowodowane co najmniej jednym badanym lekiem skutkującym przerwaniem co najmniej jednego badanego leku); jeśli wszystkie leki w schemacie zostaną przerwane, pacjent zostanie usunięty z badania; 4) Prośba Pacjenta (cofnięcie zgody) lub Rekomendacja Badacza (może to być jeden lub więcej badanych leków); jeśli wszystkie trzy badane leki zostaną przerwane, pacjent zostanie usunięty z badania; 5) Zgon pacjenta (wypełnij raport o poważnych zdarzeniach niepożądanych w przypadku zgonów, które nastąpiły w ciągu 30 dni po ostatniej dawce badanego leku LUB w przypadku zgonów, które nastąpiły po 30 dniach, tylko jeśli zostały uznane za związane z badanym lekiem).

Punkty końcowe skuteczności: Ocena odpowiedzi będzie przeprowadzana co 8 tygodni, niezależnie od cyklu leczenia. Podczas każdej oceny odpowiedzi wymagany będzie wywiad, badanie przedmiotowe, badania laboratoryjne, obrazowanie, stan sprawności ECOG (PS). PS będzie mierzone przy użyciu skali stanu wydolności ECOG. Marker nowotworowy (CA19-9) może być śledzony według uznania badacza, ale nie powinien być używany do określania odpowiedzi na chorobę i nie jest wymagany w badaniu. Odpowiedź guza zostanie oceniona zgodnie ze zmienionymi kryteriami RECIST 1.1.(2) Objawowa progresja zostanie zdefiniowana jako nowe lub pogarszające się objawy choroby uznane przez prowadzącego onkologa za nie do pogodzenia z kontynuacją leczenia badanym lekiem lub wymogiem radioterapii paliatywnej lub obniżenie stanu sprawności wg ECOG do ≥ 3, uznane za spowodowane chorobą, a nie leczeniem badanym . W przypadku wystąpienia objawowej progresji zaleca się obrazowanie w celu potwierdzenia progresji, ale jeśli nie jest to możliwe ze względu na stan sprawności, data zakończenia badania zostanie zarejestrowana jako data progresji.

Bezpieczeństwo: NCI CTCAE (wersja 4.0) zostanie wykorzystana do oceny bezpieczeństwa klinicznego leczenia w tym badaniu. Pacjenci będą oceniani pod kątem zdarzeń niepożądanych podczas każdej wizyty klinicznej iw miarę potrzeby podczas całego badania. Bezpieczeństwo zostanie ocenione na podstawie parametrów życiowych, badań fizykalnych, badań laboratoryjnych (w tym badań hematologicznych, biochemicznych surowicy i badań czynnościowych wątroby) oraz określenia zdarzeń niepożądanych. Kobiety w ciąży i karmiące będą wykluczone z udziału w badaniu.