Ezetimibe versus placebo i behandlingen af ​​ikke-alkoholisk Steatohepatitis

Inklusionskriterier:

1. Alder ved indrejse mindst 18 år.
2. Serum alanin (ALT) eller aspartat (AST) aminotransferaseaktiviteter, der er over de øvre grænser for normal. 19 eller mere hos kvinder og 30 eller mere hos mænd.
3. Bevis for leversteatose eller leverfedt (>5%) ved MR.

4. Bevis for konkret eller mistænkt NASH

   1. Bevis for (definitiv) steatohepatitis på leverbiopsi udført inden for de foregående 12 måneder med en NASH-aktivitetsscore på mindst 4 (af en samlet mulig score på 8) inklusive en score på mindst 1 hver for steatose, hepatocellulær skade og parenkymal inflammation. Histologiske kriterier for steatohepatitis omfatter: (1) makrovesikulær steatose, (2) acinar zone 3 hepatocellulær skade (ballondegeneration), (3) parenkymal og (4) portalbetændelse. Yderligere nyttige, men ikke nødvendige funktioner omfatter tilstedeværelsen af ​​(5) Mallorys hyalin og (6) pericellulær og/eller sinusoidal fibrose, der overvejende involverer zone 3. Hvis en leverbiopsi er tilgængelig inden for de sidste 12 måneder, kan en gentagen biopsi ikke udføres, medmindre der har været en betydelig ændring i kropsvægt, som kan ændre leverhistologiske parametre forbundet med NASH
   2. De, der er mistænkt for at have NASH og ikke har gennemgået en leverbiopsi inden for de sidste 12 måneder, kan gennemgå en leverbiopsi som en screeningsleverbiopsi, men vil kun kvalificere sig til randomisering i enten ezetimibe- eller placebo-arme, hvis de opfylder de histologiske kriterier for NASH.
5. Skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på en anden form for leversygdom.

   1. Hepatitis B som defineret som tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg).
   2. Hepatitis C som defineret ved tilstedeværelse af hepatitis C virus (HCV) RNA i serum.
   3. Autoimmun hepatitis som defineret ved antinukleært antistof (ANA) på 1:160 eller større og leverhistologi i overensstemmelse med autoimmun hepatitis eller tidligere respons på immunsuppressiv terapi.
   4. Autoimmune kolestatiske leversygdomme som defineret ved forhøjelse af alkalisk fosfatase og anti-mitokondrielt antistof på mere end 1:80 eller leverhistologi i overensstemmelse med primær biliær cirrhose eller forhøjelse af alkalisk fosfatase og leverhistologi i overensstemmelse med skleroserende cholangitis.
   5. Wilsons sygdom som defineret af ceruloplasmin under grænserne for normal og leverhistologi i overensstemmelse med Wilsons sygdom.
   6. Alfa-1-antitrypsin-mangel som defineret ved alfa-1-antitrypsin-niveau mindre end normalt og leverhistologi i overensstemmelse med alfa-1-antitrypsin-mangel.
   7. Hæmokromatose som defineret ved tilstedeværelse af 3+ eller 4+ farvet jern på leverbiopsi og homozygositet for C282Y eller sammensat heterozygositet for C282Y/H63D.
   8. Lægemiddelinduceret leversygdom som defineret på basis af typisk eksponering og historie.
   9. Galdegangsobstruktion som vist ved billeddiagnostiske undersøgelser.
2. Anamnese med overskydende alkoholindtagelse, i gennemsnit mere end 30 g/dag (3 drinks om dagen) i de foregående 10 år, eller historie med alkoholindtag med et gennemsnit på mere end 10 g/dag (1 drik om dagen: 7 drinks om ugen) i foregående et år.
3. Kontraindikationer til leverbiopsi: trombocyttal < 75.000/mm3 eller protrombintid >16 sekunder eller anamnese med blødningsforstyrrelser
4. Dekompenseret leversygdom, Child-Pugh-score større end eller lig med 7 point
5. Anamnese med gastrointestinal bypass-operation eller indtagelse af lægemidler, der vides at producere leversteatose, inklusive kortikosteroider, højdosis østrogener, methotrexat, tetracyclin eller amiodaron i de foregående 6 måneder.
6. Nylig påbegyndelse eller ændring af antidiabetiske lægemidler, herunder insulin, sulfonylurinstoffer eller thiazolidindioner inden for de foregående 90 dage.
7. Brug af ezetimib eller andre midler i samme klasse inden for de 90 dage forud for randomisering og/eller leverbiopsi.
8. Væsentlige systemiske eller større sygdomme bortset fra leversygdom, herunder kongestiv hjertesvigt, koronararteriesygdom, cerebrovaskulær sygdom, lungesygdom med hypoxi, nyresvigt, organtransplantation, alvorlig psykiatrisk sygdom, malignitet, der efter investigatorens opfattelse ville udelukke behandling med ezetimibe og tilstrækkelig opfølgning.
9. Positiv test for anti-HIV.
10. Misbrug af aktivt stof, såsom alkohol, inhalations- eller injektionsstoffer inden for det foregående år.
11. Graviditet eller manglende evne til at anvende tilstrækkelig prævention hos kvinder i den fødedygtige alder.
12. Bevis for hepatocellulært karcinom: alfa-føtoproteinniveauer større end 200 ng/ml og/eller levermasse på billeddiagnostik, der tyder på leverkræft.
13. Enhver anden betingelse, som efter efterforskernes opfattelse ville hæmme kompetence eller compliance eller mulighed for at hindre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
14. Serumkreatinin >1,5 mg/dl.

15. Kontraindikationer til brug af ezetimib:

    1. Anamnese med allergisk reaktion på ezetimib
    2. patienter med akut leverskade eller uforklarlige vedvarende stigninger i ALAT > 500 U/L
    3. Kvinder, der er gravide eller kan blive gravide
    4. Ammende mødre

16. Kontraindikationer til MR:

    1. Forsøgspersonen har enhver kontraindikation for MR-billeddannelse, såsom patienter med pacemakere, metalliske hjerteklapper, magnetisk materiale såsom kirurgiske clips, implanterede elektroniske infusionspumper eller andre forhold, der ville udelukke nærhed til et stærkt magnetfelt.
    2. Emnet har en historie med ekstrem klaustrofobi
    3. Motivet kan ikke passe ind i MR-scannerens hulrum