Ézétimibe versus placebo dans le traitement de la stéatohépatite non alcoolique

Critère d'intégration:

1. Âge à l'entrée au moins 18 ans.
2. Activités sériques d'alanine (ALT) ou d'aspartate (AST) aminotransférase supérieures aux limites supérieures de la normale. 19 ou plus chez les femmes et 30 ou plus chez les hommes.
3. Preuve de stéatose hépatique ou de graisse hépatique (> 5%) par IRM.

4. Preuve de NASH avérée ou suspectée

   1. Preuve de stéatohépatite (définitive) sur une biopsie hépatique effectuée au cours des 12 mois précédents avec un score d'activité NASH d'au moins 4 (sur un score total possible de 8), y compris un score d'au moins 1 pour la stéatose, les lésions hépatocellulaires et l'inflammation parenchymateuse. Les critères histologiques de la stéatohépatite comprennent : (1) la stéatose macrovésiculaire, (2) la lésion hépatocellulaire de la zone acineuse 3 (dégénérescence par ballonnement), (3) l'inflammation parenchymateuse et (4) l'inflammation portale. Les caractéristiques supplémentaires utiles, mais non obligatoires, incluent la présence de (5) la fibrose hyaline de Mallory et (6) la fibrose péricellulaire et/ou sinusoïdale qui implique principalement la zone 3. Si une biopsie du foie est disponible au cours des 12 derniers mois, une nouvelle biopsie ne peut être effectuée que s'il y a eu un changement considérable du poids corporel susceptible de modifier les paramètres histologiques du foie associés à la NASH
   2. Ceux qui sont suspectés d'avoir la NASH et qui n'ont pas subi de biopsie hépatique au cours des 12 derniers mois peuvent subir une biopsie hépatique comme biopsie hépatique de dépistage, mais ne seraient éligibles pour la randomisation dans les bras ézétimibe ou placebo que s'ils répondent aux critères histologiques de la NASH.
5. Consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Preuve d'une autre forme de maladie du foie.

   1. L'hépatite B est définie comme la présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg).
   2. Hépatite C définie par la présence d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sérum.
   3. Hépatite auto-immune telle que définie par un anticorps anti-nucléaire (ANA) de 1:160 ou plus et une histologie hépatique compatible avec une hépatite auto-immune ou une réponse antérieure à un traitement immunosuppresseur.
   4. Affections hépatiques cholestatiques auto-immunes telles que définies par une élévation de la phosphatase alcaline et des anticorps anti-mitochondriaux supérieure à 1:80 ou une histologie hépatique compatible avec une cirrhose biliaire primitive ou une élévation de la phosphatase alcaline et une histologie hépatique compatible avec une cholangite sclérosante.
   5. Maladie de Wilson telle que définie par une céruloplasmine inférieure aux limites de la normale et une histologie hépatique compatible avec la maladie de Wilson.
   6. Déficit en alpha-1-antitrypsine tel que défini par un taux d'alpha-1-antitrypsine inférieur à la normale et une histologie hépatique compatible avec un déficit en alpha-1-antitrypsine.
   7. Hémochromatose définie par la présence de fer colorable 3+ ou 4+ sur la biopsie hépatique et l'homozygotie pour C282Y ou l'hétérozygotie composée pour C282Y/H63D.
   8. Maladie hépatique d'origine médicamenteuse telle que définie sur la base d'une exposition et d'un historique typiques.
   9. Obstruction des voies biliaires comme le montrent les études d'imagerie.
2. Antécédents d'ingestion excessive d'alcool, en moyenne supérieure à 30 g/jour (3 verres par jour) au cours des 10 dernières années, ou antécédent de consommation d'alcool supérieure à 10 g/jour en moyenne (1 verre par jour : 7 verres par semaine) dans le une année précédente.
3. Contre-indications à la biopsie hépatique : numération plaquettaire < 75 000/mm3 ou temps de prothrombine > 16 secondes ou antécédents de troubles hémorragiques
4. Hépatopathie décompensée, score de Child-Pugh supérieur ou égal à 7 points
5. Antécédents de pontage gastro-intestinal ou d'ingestion de médicaments connus pour produire une stéatose hépatique, notamment des corticostéroïdes, des œstrogènes à forte dose, du méthotrexate, de la tétracycline ou de l'amiodarone au cours des 6 derniers mois.
6. Initiation récente ou changement de médicaments antidiabétiques, y compris l'insuline, les sulfonylurées ou les thiazolidinediones au cours des 90 jours précédents.
7. Utilisation d'ézétimibe ou d'autres agents de la même classe dans les 90 jours précédant la randomisation et/ou la biopsie hépatique.
8. Maladies systémiques ou majeures importantes autres que les maladies du foie, y compris insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne, maladie cérébrovasculaire, maladie pulmonaire avec hypoxie, insuffisance rénale, transplantation d'organe, maladie psychiatrique grave, tumeur maligne qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait un traitement par l'ézétimibe et un suivi adéquat.
9. Test positif pour les anti-VIH.
10. Abus de substances actives, telles que l'alcool, les drogues inhalées ou injectables au cours de l'année précédente.
11. Grossesse ou incapacité à pratiquer une contraception adéquate chez les femmes en âge de procréer.
12. Preuve de carcinome hépatocellulaire : taux d'alpha-foetoprotéine supérieur à 200 ng/ml et/ou masse hépatique lors d'une étude d'imagerie suggérant un cancer du foie.
13. Toute autre condition qui, de l'avis des enquêteurs, entraverait la compétence ou la conformité ou pourrait entraver la réalisation de l'étude.
14. Créatinine sérique > 1,5 mg/dl.

15. Contre-indications à l'utilisation de l'ézétimibe :

    1. Antécédents de réaction allergique à l'ézétimibe
    2. patients présentant une atteinte hépatique aiguë ou des élévations persistantes inexpliquées de l'ALT > 500 U/L
    3. Femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes
    4. Mères allaitantes

16. Contre-indications à l'IRM :

    1. Le sujet présente une contre-indication à l'imagerie RM, comme les patients porteurs de stimulateurs cardiaques, de valves cardiaques métalliques, de matériel magnétique tel que des clips chirurgicaux, des pompes à perfusion électroniques implantées ou d'autres conditions qui empêcheraient la proximité d'un champ magnétique puissant.
    2. Le sujet a des antécédents de claustrophobie extrême
    3. Le sujet ne peut pas entrer dans la cavité du scanner IRM