Ezetimibe Versus Placebo nel trattamento della steatoepatite non alcolica

Criterio di inclusione:

1. Età all'ingresso almeno 18 anni.
2. Attività dell'alanina sierica (ALT) o dell'aspartato (AST) aminotransferasi al di sopra dei limiti superiori della norma. 19 o più nelle donne e 30 o più negli uomini.
3. Evidenza di steatosi epatica o grasso epatico (> 5%) mediante risonanza magnetica.

4. Evidenza di NASH definita o sospetta

   1. Evidenza di steatoepatite (definita) sulla biopsia epatica eseguita nei 12 mesi precedenti con un punteggio di attività NASH di almeno 4 (su un punteggio totale possibile di 8) compreso un punteggio di almeno 1 ciascuno per steatosi, danno epatocellulare e infiammazione parenchimale. I criteri istologici della steatoepatite includono: (1) steatosi macrovescicolare, (2) lesione epatocellulare della zona acinosa 3 (degenerazione con palloncino), (3) infiammazione parenchimale e (4) portale. Altre caratteristiche utili, ma non necessarie, includono la presenza di (5) fibrosi ialina di Mallory e (6) pericellulare e/o sinusoidale che coinvolge prevalentemente la zona 3. Se è disponibile una biopsia epatica negli ultimi 12 mesi, non è possibile eseguire una biopsia ripetuta a meno che non si sia verificato un cambiamento considerevole nel peso corporeo che potrebbe modificare i parametri istologici del fegato associati alla NASH
   2. Coloro che sono sospettati di avere la NASH e non sono stati sottoposti a biopsia epatica negli ultimi 12 mesi possono sottoporsi a una biopsia epatica come biopsia epatica di screening, ma si qualificherebbero per la randomizzazione nel braccio ezetimibe o placebo solo se soddisfano i criteri istologici della NASH.
5. Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di un'altra forma di malattia del fegato.

   1. Epatite B definita come presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg).
   2. Epatite C come definita dalla presenza di RNA del virus dell'epatite C (HCV) nel siero.
   3. Epatite autoimmune come definita da anticorpi antinucleari (ANA) di 1:160 o superiore e istologia epatica coerente con epatite autoimmune o precedente risposta alla terapia immunosoppressiva.
   4. Malattie epatiche colestatiche autoimmuni come definite dall'aumento della fosfatasi alcalina e dell'anticorpo anti-mitocondriale superiore a 1:80 o istologia epatica coerente con cirrosi biliare primaria o aumento della fosfatasi alcalina e istologia epatica coerente con colangite sclerosante.
   5. Malattia di Wilson come definita da ceruloplasmina al di sotto dei limiti del normale e istologia epatica coerente con la malattia di Wilson.
   6. Deficit di alfa-1-antitripsina come definito da livello di alfa-1-antitripsina inferiore al normale e istologia epatica compatibile con deficit di alfa-1-antitripsina.
   7. Emocromatosi come definita dalla presenza di ferro colorabile 3+ o 4+ sulla biopsia epatica e omozigosi per C282Y o eterozigosi composta per C282Y/H63D.
   8. Malattia epatica indotta da farmaci definita sulla base dell'esposizione tipica e della storia.
   9. Ostruzione del dotto biliare come dimostrato dagli studi di imaging.
2. Storia di ingestione eccessiva di alcol, con una media superiore a 30 g/giorno (3 drink al giorno) nei 10 anni precedenti, o storia di assunzione di alcol con una media superiore a 10 g/giorno (1 drink al giorno: 7 drink a settimana) nel precedente un anno.
3. Controindicazioni alla biopsia epatica: conta piastrinica < 75.000/mm3 o tempo di protrombina > 16 secondi o anamnesi di disordini emorragici
4. Malattia epatica scompensata, punteggio Child-Pugh maggiore o uguale a 7 punti
5. Storia di intervento chirurgico di bypass gastrointestinale o ingestione di farmaci noti per produrre steatosi epatica inclusi corticosteroidi, estrogeni ad alte dosi, metotrexato, tetraciclina o amiodarone nei 6 mesi precedenti.
6. Recente inizio o modifica di farmaci antidiabetici, inclusi insulina, sulfoniluree o tiazolidinedioni nei 90 giorni precedenti.
7. Uso di ezetimibe o altri agenti della stessa classe nei 90 giorni precedenti la randomizzazione e/o la biopsia epatica.
8. Malattie sistemiche significative o gravi diverse dalla malattia epatica, tra cui insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, malattia polmonare con ipossia, insufficienza renale, trapianto di organi, grave malattia psichiatrica, tumore maligno che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe il trattamento con ezetimibe e un adeguato follow-up.
9. Test positivo per l'anti-HIV.
10. Abuso di sostanze attive, come alcol, droghe inalate o iniettabili nell'anno precedente.
11. Gravidanza o incapacità di praticare una contraccezione adeguata nelle donne in età fertile.
12. Evidenza di carcinoma epatocellulare: livelli di alfa-fetoproteina superiori a 200 ng/ml e/o massa epatica all'esame di imaging indicativi di cancro al fegato.
13. Qualsiasi altra condizione che, a parere dei ricercatori, impedirebbe la competenza o la conformità o la possibilità di ostacolare il completamento dello studio.
14. Creatinina sierica >1,5 mg/dl.

15. Controindicazioni all'uso di ezetimibe:

    1. Storia di reazione allergica all'ezetimibe
    2. pazienti con danno epatico acuto o aumenti persistenti inspiegabili di ALT > 500 U/L
    3. Donne in gravidanza o che potrebbero rimanere incinte
    4. Madri che allattano

16. Controindicazioni alla risonanza magnetica:

    1. Il soggetto ha controindicazioni all'imaging RM, come pazienti con pacemaker, valvole cardiache metalliche, materiale magnetico come clip chirurgiche, pompe per infusione elettroniche impiantate o altre condizioni che precluderebbero la vicinanza a un forte campo magnetico.
    2. Il soggetto ha una storia di estrema claustrofobia
    3. Il soggetto non può entrare nella cavità dello scanner RM