Ezetimibe versus placebo i behandling av ikke-alkoholisk Steatohepatitt

Inklusjonskriterier:

1. Alder ved innreise minst 18 år.
2. Serumalanin (ALT) eller aspartat (AST) aminotransferaseaktiviteter som er over de øvre normalgrensene. 19 eller mer hos kvinner og 30 eller mer hos menn.
3. Bevis på hepatisk steatose eller leverfett (>5 %) ved MR.

4. Bevis for sikker eller mistenkt NASH

   1. Bevis for (definitiv) steatohepatitt på leverbiopsi utført i løpet av de siste 12 månedene med en NASH-aktivitetsscore på minst 4 (av en total mulig score på 8) inkludert en score på minst 1 hver for steatose, hepatocellulær skade og parenkymal betennelse. Histologiske kriterier for steatohepatitt inkluderer: (1) makrovesikulær steatose, (2) acinar sone 3 hepatocellulær skade (ballongdegenerasjon), (3) parenkymal og (4) portalbetennelse. I tillegg nyttige, men ikke nødvendige, funksjoner inkluderer tilstedeværelsen av (5) Mallorys hyalin og (6) pericellulær og/eller sinusoidal fibrose som hovedsakelig involverer sone 3. Hvis en leverbiopsi er tilgjengelig i løpet av de siste 12 månedene, kan en gjentatt biopsi ikke utføres med mindre det har vært en betydelig endring i kroppsvekt som kan endre leverhistologiske parametere assosiert med NASH
   2. De som mistenkes for å ha NASH og ikke har gjennomgått en leverbiopsi i løpet av de siste 12 månedene, kan gjennomgå en leverbiopsi som en screening av leverbiopsi, men vil kvalifisere for randomisering til enten ezetimibe eller placebo-armer bare hvis de oppfyller histologiske kriterier for NASH.
5. Skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på en annen form for leversykdom.

   1. Hepatitt B som definert som tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg).
   2. Hepatitt C som definert ved tilstedeværelse av hepatitt C-virus (HCV) RNA i serum.
   3. Autoimmun hepatitt som definert av anti-nukleært antistoff (ANA) på 1:160 eller høyere og leverhistologi i samsvar med autoimmun hepatitt eller tidligere respons på immunsuppressiv terapi.
   4. Autoimmune kolestatiske leversykdommer som definert ved økning av alkalisk fosfatase og antimitokondrielt antistoff på mer enn 1:80 eller leverhistologi forenlig med primær biliær cirrhose eller forhøyet alkalisk fosfatase og leverhistologi i samsvar med skleroserende kolangitt.
   5. Wilsons sykdom som definert av ceruloplasmin under grensene for normal og leverhistologi i samsvar med Wilsons sykdom.
   6. Alfa-1-antitrypsin-mangel som definert ved alfa-1-antitrypsin-nivå lavere enn normalt og leverhistologi i samsvar med alfa-1-antitrypsin-mangel.
   7. Hemokromatose som definert ved tilstedeværelse av 3+ eller 4+ fargebart jern på leverbiopsi og homozygositet for C282Y eller sammensatt heterozygositet for C282Y/H63D.
   8. Legemiddelindusert leversykdom som definert på grunnlag av typisk eksponering og historie.
   9. Gallegangobstruksjon som vist ved bildeundersøkelser.
2. Historie med overdreven alkoholinntak, gjennomsnittlig mer enn 30 g/dag (3 drinker per dag) i løpet av de siste 10 årene, eller historie med alkoholinntak med gjennomsnittlig mer enn 10 g/dag (1 drink per dag: 7 drinker per uke) i forrige ett år.
3. Kontraindikasjoner for leverbiopsi: antall blodplater < 75 000/mm3 eller protrombintid >16 sekunder eller historie med blødningsforstyrrelser
4. Dekompensert leversykdom, Child-Pugh-score høyere enn eller lik 7 poeng
5. Anamnese med gastrointestinal bypass-operasjon eller inntak av legemidler som er kjent for å produsere leversteatose, inkludert kortikosteroider, høydose østrogener, metotreksat, tetracyklin eller amiodaron i løpet av de siste 6 månedene.
6. Nylig oppstart eller endring av antidiabetiske legemidler, inkludert insulin, sulfonylurea eller tiazolidindioner i løpet av de siste 90 dagene.
7. Bruk av ezetimib eller andre midler i samme klasse innen 90 dager før randomisering og/eller leverbiopsi.
8. Signifikante systemiske eller større sykdommer andre enn leversykdom, inkludert kongestiv hjertesvikt, koronarsykdom, cerebrovaskulær sykdom, lungesykdom med hypoksi, nyresvikt, organtransplantasjon, alvorlig psykiatrisk sykdom, malignitet som etter utforskerens oppfatning vil utelukke behandling med ezetimib og adekvat oppfølging.
9. Positiv test for anti-HIV.
10. Misbruk av aktivt stoff, som alkohol, inhalasjons- eller injeksjonsmedisiner innen det siste året.
11. Graviditet eller manglende evne til å bruke adekvat prevensjon hos kvinner i fertil alder.
12. Bevis for hepatocellulært karsinom: alfa-fetoproteinnivåer større enn 200 ng/ml og/eller levermasse på bildeundersøkelse som tyder på leverkreft.
13. Ethvert annet forhold som etter etterforskernes mening vil hindre kompetanse eller etterlevelse eller mulighet til å hindre gjennomføring av studien.
14. Serumkreatinin >1,5 mg/dl.

15. Kontraindikasjoner for bruk av ezetimib:

    1. Anamnese med allergisk reaksjon på ezetimib
    2. pasienter med akutt leverskade eller uforklarlige vedvarende økninger i ALAT > 500 U/L
    3. Kvinner som er gravide eller kan bli gravide
    4. Ammende mødre

16. Kontraindikasjoner for MR:

    1. Forsøkspersonen har noen kontraindikasjon for MR-avbildning, som pasienter med pacemakere, metalliske hjerteklaffer, magnetisk materiale som kirurgiske klips, implanterte elektroniske infusjonspumper eller andre forhold som vil utelukke nærhet til et sterkt magnetfelt.
    2. Emnet har en historie med ekstrem klaustrofobi
    3. Motivet får ikke plass i MR-skannerens hulrom