Ezetymib kontra placebo w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek przy wejściu co najmniej 18 lat.
2. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) lub asparaginianowej (AST) w surowicy przekracza górną granicę normy. 19 lub więcej u kobiet i 30 lub więcej u mężczyzn.
3. Dowody stłuszczenia wątroby lub tłuszczu w wątrobie (>5%) w badaniu MRI.

4. Dowody na potwierdzony lub podejrzewany NASH

   1. Dowody na (zdecydowane) stłuszczeniowe zapalenie wątroby w biopsji wątroby wykonanej w ciągu ostatnich 12 miesięcy z oceną aktywności NASH wynoszącą co najmniej 4 (z całkowitej możliwej liczby 8), w tym co najmniej 1 punkt dla stłuszczenia, uszkodzenia komórek wątrobowych i zapalenia miąższu. Kryteria histologiczne stłuszczeniowego zapalenia wątroby obejmują: (1) stłuszczenie makropęcherzykowe, (2) uszkodzenie komórek groniastych strefy 3 (zwyrodnienie balonowate), (3) zapalenie miąższu i (4) zapalenie wrotne. Dodatkowo przydatne, ale nie wymagane, cechy obejmują obecność (5) hialiny Mallory'ego i (6) zwłóknienia okołokomórkowego i/lub sinusoidalnego, które obejmuje głównie strefę 3. Jeśli biopsja wątroby jest dostępna w ciągu ostatnich 12 miesięcy, powtórnej biopsji nie można wykonać, chyba że nastąpiła znaczna zmiana masy ciała, która może zmienić parametry histologiczne wątroby związane z NASH
   2. Osoby z podejrzeniem NASH, które nie przeszły biopsji wątroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy, mogą zostać poddane biopsji wątroby jako przesiewowej biopsji wątroby, ale kwalifikują się do randomizacji do grupy otrzymującej ezetymib lub placebo tylko wtedy, gdy spełniają histologiczne kryteria NASH.
5. Pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowód innej postaci choroby wątroby.

   1. Zapalenie wątroby typu B zdefiniowane jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg).
   2. Zapalenie wątroby typu C określone na podstawie obecności RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w surowicy.
   3. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby określone na podstawie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) wynoszących 1:160 lub więcej i histologii wątroby zgodnej z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby lub wcześniejszą odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne.
   4. Autoimmunologiczne cholestatyczne zaburzenia wątroby zdefiniowane jako zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i przeciwciał przeciwmitochondrialnych powyżej 1:80 lub histologia wątroby odpowiadająca pierwotnej marskości żółciowej wątroby lub podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej i histologia wątroby odpowiadająca stwardniającemu zapaleniu dróg żółciowych.
   5. Choroba Wilsona zdefiniowana przez ceruloplazminę poniżej granic normy i histologia wątroby zgodna z chorobą Wilsona.
   6. Niedobór alfa-1-antytrypsyny zdefiniowany na podstawie poziomu alfa-1-antytrypsyny poniżej normy i histologii wątroby zgodnej z niedoborem alfa-1-antytrypsyny.
   7. Hemochromatoza zdefiniowana jako obecność żelaza barwiącego się 3+ lub 4+ w biopsji wątroby i homozygotyczność dla C282Y lub złożona heterozygotyczność dla C282Y/H63D.
   8. Polekowa choroba wątroby zdefiniowana na podstawie typowej ekspozycji i wywiadu.
   9. Niedrożność dróg żółciowych, jak wykazano w badaniach obrazowych.
2. Historia nadmiernego spożycia alkoholu, średnio powyżej 30 g/dzień (3 drinki dziennie) w ciągu ostatnich 10 lat lub historia spożycia alkoholu średnio powyżej 10 g/dzień (1 drink dziennie: 7 drinków tygodniowo) w poprzedni rok.
3. Przeciwwskazania do biopsji wątroby: liczba płytek krwi < 75 000/mm3 lub czas protrombinowy >16 sekund lub skazy krwotoczne w wywiadzie
4. Niewyrównana choroba wątroby, wynik w skali Child-Pugh większy lub równy 7 punktów
5. Historia operacji pomostowania żołądkowo-jelitowego lub przyjmowania leków, o których wiadomo, że powodują stłuszczenie wątroby, w tym kortykosteroidów, dużych dawek estrogenów, metotreksatu, tetracykliny lub amiodaronu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
6. Niedawne rozpoczęcie lub zmiana leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny, pochodnych sulfonylomocznika lub tiazolidynodionów w ciągu ostatnich 90 dni.
7. Stosowanie ezetymibu lub innych leków z tej samej klasy w ciągu 90 dni przed randomizacją i/lub biopsją wątroby.
8. Poważne choroby ogólnoustrojowe lub poważne inne niż choroba wątroby, w tym zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa, choroba naczyń mózgowych, choroba płuc z niedotlenieniem, niewydolność nerek, przeszczep narządu, poważna choroba psychiczna, nowotwór złośliwy, który w opinii badacza wykluczałby leczenie ezetymibem i odpowiednią obserwacją.
9. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV.
10. Nadużywanie substancji czynnych, takich jak alkohol, leki wziewne lub dożylne w ciągu ostatniego roku.
11. Ciąża lub niemożność stosowania odpowiedniej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym.
12. Dowody na raka wątrobowokomórkowego: poziom alfa-fetoproteiny większy niż 200 ng/ml i/lub masa wątroby w badaniu obrazowym sugerująca raka wątroby.
13. Wszelkie inne warunki, które w opinii badaczy mogłyby utrudniać kompetencję lub zgodność lub możliwość utrudniać ukończenie badania.
14. Kreatynina w surowicy >1,5 mg/dl.

15. Przeciwwskazania do stosowania ezetymibu:

    1. Historia reakcji alergicznej na ezetymib
    2. pacjenci z ostrym uszkodzeniem wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT > 500 j./l
    3. Kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę
    4. Matki karmiące

16. Przeciwwskazania do MRI:

    1. Podmiot ma jakiekolwiek przeciwwskazania do obrazowania MR, na przykład pacjenci z rozrusznikami serca, metalowymi zastawkami serca, materiałami magnetycznymi, takimi jak zaciski chirurgiczne, wszczepione elektroniczne pompy infuzyjne lub inne warunki, które wykluczają bliskość silnego pola magnetycznego.
    2. Podmiot ma historię skrajnej klaustrofobii
    3. Osoba badana nie mieści się w komorze skanera MR