Ezetimiba versus placebo en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica

Criterios de inclusión:

1. Edad de ingreso al menos 18 años.
2. Actividades séricas de alanina (ALT) o aspartato (AST) aminotransferasa que están por encima de los límites superiores de lo normal. 19 o más en mujeres y 30 o más en hombres.
3. Evidencia de esteatosis hepática o grasa hepática (>5%) por resonancia magnética.

4. Evidencia de EHNA definitiva o sospechada

   1. Evidencia de esteatohepatitis (definitiva) en una biopsia de hígado realizada dentro de los 12 meses anteriores con una puntuación de actividad NASH de al menos 4 (de una puntuación total posible de 8), incluida una puntuación de al menos 1 para esteatosis, lesión hepatocelular e inflamación del parénquima. Los criterios histológicos de la esteatohepatitis incluyen: (1) esteatosis macrovesicular, (2) lesión hepatocelular de la zona acinar 3 (degeneración balonizante), (3) inflamación del parénquima y (4) portal. Otras características útiles, pero no requeridas, incluyen la presencia de (5) fibrosis hialina de Mallory y (6) fibrosis pericelular y/o sinusoidal que afecta predominantemente a la zona 3. Si se dispone de una biopsia de hígado en los últimos 12 meses, es posible que no se repita la biopsia a menos que haya habido un cambio considerable en el peso corporal que pueda cambiar los parámetros histológicos hepáticos asociados con NASH
   2. Aquellos que se sospecha que tienen NASH y no se han sometido a una biopsia de hígado en los últimos 12 meses pueden someterse a una biopsia de hígado como una biopsia de hígado de detección, pero calificarían para la aleatorización en brazos de ezetimiba o placebo solo si cumplen con los criterios histológicos de NASH.
5. Consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de otra forma de enfermedad hepática.

   1. Hepatitis B definida como la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
   2. Hepatitis C definida por la presencia de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en el suero.
   3. Hepatitis autoinmune definida por anticuerpos antinucleares (ANA) de 1:160 o más e histología hepática consistente con hepatitis autoinmune o respuesta previa a terapia inmunosupresora.
   4. Trastornos hepáticos colestásicos autoinmunes definidos por elevación de fosfatasa alcalina y anticuerpos antimitocondriales de más de 1:80 o histología hepática compatible con cirrosis biliar primaria o elevación de fosfatasa alcalina e histología hepática compatible con colangitis esclerosante.
   5. Enfermedad de Wilson definida por ceruloplasmina por debajo de los límites normales e histología hepática compatible con enfermedad de Wilson.
   6. Deficiencia de alfa-1-antitripsina definida por un nivel de alfa-1-antitripsina por debajo de lo normal e histología hepática consistente con deficiencia de alfa-1-antitripsina.
   7. Hemocromatosis definida por la presencia de hierro teñible 3+ o 4+ en la biopsia hepática y homocigosidad para C282Y o heterocigosidad compuesta para C282Y/H63D.
   8. Enfermedad hepática inducida por fármacos según se define sobre la base de la exposición típica y la historia.
   9. Obstrucción del conducto biliar como se muestra en los estudios de imagen.
2. Historial de consumo excesivo de alcohol, con un promedio de más de 30 g/día (3 tragos por día) en los 10 años anteriores, o historial de consumo de alcohol con un promedio de más de 10 g/día (1 trago por día: 7 tragos por semana) en los últimos 10 años. un año anterior.
3. Contraindicaciones para la biopsia hepática: recuento de plaquetas < 75 000/mm3 o tiempo de protrombina > 16 segundos o antecedentes de trastornos hemorrágicos
4. Enfermedad hepática descompensada, puntuación de Child-Pugh mayor o igual a 7 puntos
5. Antecedentes de cirugía de derivación gastrointestinal o ingestión de medicamentos que se sabe que producen esteatosis hepática, incluidos corticosteroides, estrógenos en dosis altas, metotrexato, tetraciclina o amiodarona en los 6 meses anteriores.
6. Inicio reciente o cambio de medicamentos antidiabéticos, incluidas insulina, sulfonilureas o tiazolidinedionas en los 90 días anteriores.
7. Uso de ezetimiba u otros agentes de la misma clase dentro de los 90 días anteriores a la aleatorización y/o biopsia hepática.
8. Enfermedades sistémicas significativas o importantes distintas de la enfermedad hepática, incluidas insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad pulmonar con hipoxia, insuficiencia renal, trasplante de órganos, enfermedad psiquiátrica grave, malignidad que, en opinión del investigador, impediría el tratamiento con ezetimiba y seguimiento adecuado.
9. Prueba positiva para anti-VIH.
10. Abuso de sustancias activas, como alcohol, drogas inhaladas o inyectables en el año anterior.
11. Embarazo o incapacidad para practicar métodos anticonceptivos adecuados en mujeres en edad fértil.
12. Evidencia de carcinoma hepatocelular: niveles de alfafetoproteína superiores a 200 ng/ml y/o masa hepática en el estudio de imagen sugestivo de cáncer de hígado.
13. Cualquier otra condición que, en opinión de los investigadores, impida la competencia o el cumplimiento o la posibilidad de impedir la finalización del estudio.
14. Creatinina sérica > 1,5 mg/dl.

15. Contraindicaciones para el uso de ezetimiba:

    1. Antecedentes de reacción alérgica a la ezetimiba
    2. pacientes con daño hepático agudo o elevaciones persistentes inexplicables de ALT > 500 U/L
    3. Mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas
    4. Madres lactantes

16. Contraindicaciones de la resonancia magnética:

    1. El sujeto tiene alguna contraindicación para la RM, como pacientes con marcapasos, válvulas cardíacas metálicas, material magnético como clips quirúrgicos, bombas de infusión electrónicas implantadas u otras condiciones que impedirían la proximidad a un campo magnético fuerte.
    2. El sujeto tiene antecedentes de claustrofobia extrema.
    3. El sujeto no cabe dentro de la cavidad del escáner de RM