Ezetimiba versus placebo no tratamento da esteatohepatite não alcoólica

Critério de inclusão:

1. Idade na entrada pelo menos 18 anos.
2. Atividades séricas de alanina (ALT) ou aspartato (AST) aminotransferase que estão acima dos limites superiores do normal. 19 ou mais em mulheres e 30 ou mais em homens.
3. Evidência de esteatose hepática ou gordura hepática (>5%) por ressonância magnética.

4. Evidência de NASH definida ou suspeita

   1. Evidência de esteato-hepatite (definitiva) em biópsia hepática realizada nos últimos 12 meses com uma pontuação de atividade NASH de pelo menos 4 (de uma pontuação total possível de 8), incluindo uma pontuação de pelo menos 1 cada para esteatose, lesão hepatocelular e inflamação do parênquima. Os critérios histológicos da esteato-hepatite incluem: (1) esteatose macrovesicular, (2) lesão hepatocelular da zona acinar 3 (degeneração em balão), (3) inflamação parenquimatosa e (4) portal. Características adicionais úteis, mas não necessárias, incluem a presença de (5) hialina de Mallory e (6) fibrose pericelular e/ou sinusoidal que envolve predominantemente a zona 3. Se uma biópsia hepática estiver disponível nos últimos 12 meses, uma biópsia repetida não pode ser realizada, a menos que haja uma mudança considerável no peso corporal que possa alterar os parâmetros histológicos do fígado associados à NASH
   2. Aqueles que são suspeitos de ter NASH e não foram submetidos a uma biópsia hepática nos últimos 12 meses podem ser submetidos a uma biópsia hepática como uma biópsia hepática de triagem, mas se qualificariam para randomização nos braços de ezetimiba ou placebo somente se atenderem aos critérios histológicos de NASH.
5. Consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Evidência de outra forma de doença hepática.

   1. A hepatite B é definida como a presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg).
   2. Hepatite C definida pela presença de RNA do vírus da hepatite C (HCV) no soro.
   3. Hepatite autoimune definida por anticorpo antinuclear (ANA) de 1:160 ou maior e histologia hepática consistente com hepatite autoimune ou resposta prévia à terapia imunossupressora.
   4. Distúrbios hepáticos colestáticos autoimunes definidos pela elevação da fosfatase alcalina e anticorpo anti-mitocondrial superior a 1:80 ou histologia hepática consistente com cirrose biliar primária ou elevação da fosfatase alcalina e histologia hepática consistente com colangite esclerosante.
   5. Doença de Wilson definida pela ceruloplasmina abaixo dos limites da histologia hepática normal e consistente com a doença de Wilson.
   6. Deficiência de alfa-1-antitripsina definida por nível de alfa-1-antitripsina menor que o normal e histologia hepática consistente com deficiência de alfa-1-antitripsina.
   7. Hemocromatose definida pela presença de ferro corável 3+ ou 4+ na biópsia hepática e homozigose para C282Y ou heterozigosidade composta para C282Y/H63D.
   8. Doença hepática induzida por drogas, definida com base na exposição e história típicas.
   9. Obstrução do ducto biliar conforme demonstrado por estudos de imagem.
2. História de ingestão excessiva de álcool, com média de mais de 30 g/dia (3 drinques por dia) nos últimos 10 anos, ou história de ingestão de álcool em média superior a 10 g/dia (1 drinque por dia: 7 drinques por semana) no um ano anterior.
3. Contra-indicações para biópsia hepática: contagem de plaquetas < 75.000/mm3 ou tempo de protrombina >16 segundos ou história de distúrbios hemorrágicos
4. Doença hepática descompensada, escore de Child-Pugh maior ou igual a 7 pontos
5. História de cirurgia de bypass gastrointestinal ou ingestão de medicamentos conhecidos por produzir esteatose hepática, incluindo corticosteróides, estrogênios em altas doses, metotrexato, tetraciclina ou amiodarona nos últimos 6 meses.
6. Início recente ou mudança de medicamentos antidiabéticos, incluindo insulina, sulfoniluréias ou tiazolidinedionas nos últimos 90 dias.
7. Uso de ezetimiba ou outros agentes da mesma classe nos 90 dias anteriores à randomização e/ou biópsia hepática.
8. Doenças sistêmicas ou graves significativas além da doença hepática, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, doença pulmonar com hipóxia, insuficiência renal, transplante de órgãos, doença psiquiátrica grave, malignidade que, na opinião do investigador, impediria o tratamento com ezetimiba e seguimento adequado.
9. Teste positivo para anti-HIV.
10. Abuso de substâncias ativas, como álcool, drogas inaladas ou injetáveis ​​no ano anterior.
11. Gravidez ou incapacidade de praticar métodos contraceptivos adequados em mulheres com potencial para engravidar.
12. Evidência de carcinoma hepatocelular: níveis de alfa-fetoproteína superiores a 200 ng/ml e/ou massa hepática no estudo de imagem sugestivo de câncer hepático.
13. Qualquer outra condição que, na opinião dos investigadores, impeça a competência ou cumprimento ou possibilite a conclusão do estudo.
14. Creatinina sérica >1,5 mg/dl.

15. Contra-indicações ao uso de ezetimiba:

    1. História de reação alérgica à ezetimiba
    2. pacientes com lesão hepática aguda ou elevações persistentes inexplicadas em ALT > 500 U/L
    3. Mulheres que estão grávidas ou podem engravidar
    4. Mães que amamentam

16. Contra-indicações para ressonância magnética:

    1. O sujeito tem qualquer contra-indicação para imagens de RM, como pacientes com marcapassos, válvulas cardíacas metálicas, material magnético como clipes cirúrgicos, bombas de infusão eletrônicas implantadas ou outras condições que impeçam a proximidade de um forte campo magnético.
    2. O sujeito tem uma história de claustrofobia extrema
    3. O assunto não pode caber dentro da cavidade do scanner MR