Ezetimib versus Placebo bei der Behandlung von nicht-alkoholischer Steatohepatitis

Einschlusskriterien:

1. Eintrittsalter mindestens 18 Jahre.
2. Serum-Alanin (ALT)- oder Aspartat (AST)-Aminotransferase-Aktivitäten, die über der Obergrenze des Normalbereichs liegen. 19 oder mehr bei Frauen und 30 oder mehr bei Männern.
3. Nachweis einer hepatischen Steatose oder Leberfett (> 5 %) im MRT.

4. Nachweis einer eindeutigen oder vermuteten NASH

   1. Nachweis einer (sicheren) Steatohepatitis bei einer Leberbiopsie, die innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurde, mit einem NASH-Aktivitäts-Score von mindestens 4 (von einem möglichen Gesamtscore von 8), einschließlich eines Scores von jeweils mindestens 1 für Steatose, hepatozelluläre Schädigung und Parenchymentzündung. Zu den histologischen Kriterien einer Steatohepatitis gehören: (1) makrovesikuläre Steatose, (2) hepatozelluläre Schädigung der Azinuszone 3 (ballonierende Degeneration), (3) parenchymale und (4) portale Entzündung. Zusätzliche hilfreiche, aber nicht erforderliche Merkmale umfassen das Vorhandensein von (5) Mallorys hyaliner und (6) perizellulärer und/oder sinusoidaler Fibrose, die überwiegend Zone 3 betrifft. Wenn innerhalb der letzten 12 Monate eine Leberbiopsie verfügbar war, darf keine Wiederholungsbiopsie durchgeführt werden, es sei denn, es gab eine erhebliche Veränderung des Körpergewichts, die die mit NASH verbundenen histologischen Parameter der Leber verändern könnte
   2. Diejenigen, bei denen der Verdacht auf NASH besteht und die sich in den letzten 12 Monaten keiner Leberbiopsie unterzogen haben, können sich einer Leberbiopsie als Screening-Leberbiopsie unterziehen, würden sich jedoch nur dann für eine Randomisierung in die Ezetimib- oder Placebo-Arme qualifizieren, wenn sie die histologischen Kriterien von NASH erfüllen.
5. Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Hinweise auf eine andere Form der Lebererkrankung.

   1. Hepatitis B, definiert als Anwesenheit von Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg).
   2. Hepatitis C, definiert durch das Vorhandensein von RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) im Serum.
   3. Autoimmunhepatitis, definiert durch antinukleäre Antikörper (ANA) von 1:160 oder höher und Leberhistologie, die mit einer Autoimmunhepatitis oder einem früheren Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie übereinstimmt.
   4. Cholestatische Autoimmunerkrankungen der Leber, definiert durch Erhöhung der alkalischen Phosphatase und anti-mitochondrialen Antikörper von mehr als 1:80 oder Leberhistologie im Einklang mit primärer biliärer Zirrhose oder Erhöhung der alkalischen Phosphatase und Leberhistologie im Einklang mit sklerosierender Cholangitis.
   5. Wilson-Krankheit, definiert durch Ceruloplasmin unterhalb der Grenzen der normalen und Leberhistologie im Einklang mit der Wilson-Krankheit.
   6. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, definiert durch einen unter dem Normalwert liegenden Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel und eine Leberhistologie, die mit einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel übereinstimmt.
   7. Hämochromatose, definiert durch Vorhandensein von 3+ oder 4+ färbbarem Eisen in einer Leberbiopsie und Homozygotie für C282Y oder zusammengesetzte Heterozygotie für C282Y/H63D.
   8. Arzneimittelinduzierte Lebererkrankung, definiert auf der Grundlage der typischen Exposition und Anamnese.
   9. Gallengangsobstruktion, wie durch bildgebende Untersuchungen gezeigt.
2. Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 30 g/Tag (3 Getränke pro Tag) in den letzten 10 Jahren oder Vorgeschichte von Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 10 g/Tag (1 Getränk pro Tag: 7 Getränke pro Woche) in der vor einem Jahr.
3. Kontraindikationen für eine Leberbiopsie: Thrombozytenzahl < 75.000/mm3 oder Prothrombinzeit > 16 Sekunden oder Blutungsstörungen in der Vorgeschichte
4. Dekompensierte Lebererkrankung, Child-Pugh-Score größer oder gleich 7 Punkte
5. Vorgeschichte einer Magen-Darm-Bypass-Operation oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine hepatische Steatose hervorrufen, einschließlich Kortikosteroide, hochdosierte Östrogene, Methotrexat, Tetracyclin oder Amiodaron in den letzten 6 Monaten.
6. Kürzliche Einleitung oder Änderung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Thiazolidindione in den letzten 90 Tagen.
7. Anwendung von Ezetimib oder anderen Wirkstoffen derselben Klasse innerhalb von 90 Tagen vor Randomisierung und/oder Leberbiopsie.
8. Signifikante systemische oder schwere Erkrankungen außer Lebererkrankungen, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung, Lungenerkrankung mit Hypoxie, Nierenversagen, Organtransplantation, schwere psychiatrische Erkrankung, bösartige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Behandlung ausschließen würde Ezetimib und angemessene Nachsorge.
9. Positiver Test auf Anti-HIV.
10. Missbrauch von Wirkstoffen wie Alkohol, Inhalations- oder Injektionsdrogen innerhalb des letzten Jahres.
11. Schwangerschaft oder Unfähigkeit, eine angemessene Verhütungsmethode bei Frauen im gebärfähigen Alter anzuwenden.
12. Nachweis eines hepatozellulären Karzinoms: Alpha-Fetoprotein-Spiegel von mehr als 200 ng/ml und/oder Lebermasse in einer bildgebenden Untersuchung, die auf Leberkrebs hindeutet.
13. Jede andere Bedingung, die nach Meinung der Prüfärzte die Kompetenz oder Compliance beeinträchtigen oder möglicherweise den Abschluss der Studie verhindern würde.
14. Serumkreatinin >1,5 mg/dl.

15. Kontraindikationen für die Anwendung von Ezetimib:

    1. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Ezetimib
    2. Patienten mit akuter Leberschädigung oder ungeklärter anhaltender Erhöhung der ALT > 500 U/l
    3. Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten
    4. Stillende Mutter

16. Kontraindikationen für MRT:

    1. Der Proband hat eine Kontraindikation für die MR-Bildgebung, wie z. B. Patienten mit Herzschrittmachern, metallischen Herzklappen, magnetischem Material wie chirurgischen Clips, implantierten elektronischen Infusionspumpen oder anderen Bedingungen, die die Nähe zu einem starken Magnetfeld ausschließen würden.
    2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von extremer Klaustrophobie
    3. Das Subjekt passt nicht in den Hohlraum des MR-Scanners