Ezetimib versus placebo v léčbě nealkoholické steatohepatitidy

Kritéria pro zařazení:

1. Věk při vstupu minimálně 18 let.
2. Aktivity sérového alaninu (ALT) nebo aspartát (AST) aminotransferázy, které jsou nad horní hranicí normálu. 19 a více u žen a 30 a více u mužů.
3. Důkaz jaterní steatózy nebo jaterního tuku (>5 %) pomocí MRI.

4. Důkaz o definitivním nebo podezření na NASH

   1. Důkaz (definitivní) steatohepatitidy na jaterní biopsii provedené během předchozích 12 měsíců se skóre aktivity NASH alespoň 4 (z celkového možného skóre 8), včetně skóre alespoň 1 pro každý steatózu, hepatocelulární poškození a zánět parenchymu. Histologická kritéria steatohepatitidy zahrnují: (1) makrovezikulární steatózu, (2) hepatocelulární poškození acinární zóny 3 (balonová degenerace), (3) parenchymální a (4) portální zánět. Mezi další užitečné, ale nevyžadované vlastnosti patří přítomnost (5) Malloryho hyalinní a (6) pericelulární a/nebo sinusoidální fibrózy, která převážně zahrnuje zónu 3. Pokud je během posledních 12 měsíců k dispozici jaterní biopsie, nelze provést opakovanou biopsii, pokud nedošlo k výrazné změně tělesné hmotnosti, která může změnit histologické parametry jater související s NASH
   2. Ti, u kterých existuje podezření na NASH a během posledních 12 měsíců nepodstoupili jaterní biopsii, mohou podstoupit jaterní biopsii jako screeningovou jaterní biopsii, ale kvalifikovali by se pro randomizaci do ramene s ezetimibem nebo placebem pouze v případě, že splňují histologická kritéria NASH.
5. Písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz o jiné formě onemocnění jater.

   1. Hepatitida B definovaná jako přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg).
   2. Hepatitida C definovaná přítomností RNA viru hepatitidy C (HCV) v séru.
   3. Autoimunitní hepatitida definovaná antinukleárními protilátkami (ANA) 1:160 nebo vyšší a histologie jater konzistentní s autoimunitní hepatitidou nebo předchozí odpovědí na imunosupresivní léčbu.
   4. Autoimunitní cholestatické jaterní poruchy definované zvýšením alkalické fosfatázy a antimitochondriálních protilátek o více než 1:80 nebo jaterní histologií v souladu s primární biliární cirhózou nebo zvýšením alkalické fosfatázy a jaterní histologií v souladu se sklerotizující cholangitidou.
   5. Wilsonova choroba definovaná ceruloplasminem pod limity normální a jaterní histologie konzistentní s Wilsonovou chorobou.
   6. Deficit alfa-1-antitrypsinu definovaný hladinou alfa-1-antitrypsinu nižší než normální a histologie jater konzistentní s deficitem alfa-1-antitrypsinu.
   7. Hemochromatóza definovaná přítomností 3+ nebo 4+ obarvitelného železa v jaterní biopsii a homozygotností pro C282Y nebo složenou heterozygotností pro C282Y/H63D.
   8. Lékové onemocnění jater definované na základě typické expozice a anamnézy.
   9. Obstrukce žlučovodů, jak ukazují zobrazovací studie.
2. Anamnéza nadměrného požití alkoholu, v průměru více než 30 g/den (3 nápoje denně) v předchozích 10 letech, nebo anamnéza příjmu alkoholu v průměru vyšší než 10 g/den (1 nápoj denně: 7 nápojů za týden) v předchozí rok.
3. Kontraindikace jaterní biopsie: počet krevních destiček < 75 000/mm3 nebo protrombinový čas > 16 sekund nebo anamnéza poruch krvácení
4. Dekompenzované onemocnění jater, Child-Pugh skóre větší nebo rovné 7 bodům
5. Operace gastrointestinálního bypassu v anamnéze nebo požití léků, o kterých je známo, že způsobují steatózu jater, včetně kortikosteroidů, vysokých dávek estrogenů, metotrexátu, tetracyklinu nebo amiodaronu v předchozích 6 měsících.
6. Nedávné zahájení nebo změna antidiabetik, včetně inzulínu, sulfonylmočovin nebo thiazolidindionů v předchozích 90 dnech.
7. Použití ezetimibu nebo jiných látek ze stejné třídy během 90 dnů před randomizací a/nebo jaterní biopsií.
8. Významná systémová nebo závažná onemocnění jiná než onemocnění jater, včetně městnavého srdečního selhání, onemocnění koronárních tepen, cerebrovaskulárního onemocnění, plicního onemocnění s hypoxií, selhání ledvin, transplantace orgánů, závažné psychiatrické onemocnění, malignita, která by podle názoru zkoušejícího vylučovala léčbu ezetimibu a adekvátní sledování.
9. Pozitivní test na anti-HIV.
10. Zneužívání účinných látek, jako je alkohol, inhalační nebo injekční drogy, během předchozího roku.
11. Těhotenství nebo neschopnost používat vhodnou antikoncepci u žen ve fertilním věku.
12. Důkaz hepatocelulárního karcinomu: hladiny alfa-fetoproteinu vyšší než 200 ng/ml a/nebo hmota jater při zobrazovací studii, která naznačuje rakovinu jater.
13. Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejících bránila kompetentnosti nebo shodě nebo možnost bránila dokončení studie.
14. Sérový kreatinin >1,5 mg/dl.

15. Kontraindikace užívání ezetimibu:

    1. Anamnéza alergické reakce na ezetimib
    2. pacientů s akutním poškozením jater nebo nevysvětlitelným přetrvávajícím zvýšením ALT > 500 U/l
    3. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět
    4. Kojící matky

16. Kontraindikace MRI:

    1. Subjekt má jakékoli kontraindikace k MR zobrazování, jako jsou pacienti s kardiostimulátory, kovovými srdečními chlopněmi, magnetickým materiálem, jako jsou chirurgické svorky, implantované elektronické infuzní pumpy nebo jiné podmínky, které by vylučovaly blízkost silného magnetického pole.
    2. Subjekt má v minulosti extrémní klaustrofobii
    3. Subjekt se nevejde do dutiny MR skeneru