Эзетимиб по сравнению с плацебо при лечении неалкогольного стеатогепатита

Критерии включения:

1. Возраст при поступлении не менее 18 лет.
2. Активность сывороточной аланиновой (АЛТ) или аспартатаминотрансферазной (АСТ) аминотрансфераз выше верхней границы нормы. 19 и более у женщин и 30 и более у мужчин.
3. Признаки стеатоза печени или жира в печени (> 5%) по данным МРТ.

4. Доказательства определенного или предполагаемого НАСГ

   1. Доказательства (определенного) стеатогепатита при биопсии печени, выполненной в течение предыдущих 12 месяцев, с оценкой активности НАСГ не менее 4 (из возможных 8 баллов), включая не менее 1 балла для стеатоза, гепатоцеллюлярного повреждения и паренхиматозного воспаления. Гистологические критерии стеатогепатита включают: (1) макровезикулярный стеатоз, (2) гепатоцеллюлярное повреждение ацинарной зоны 3 (баллонная дегенерация), (3) паренхиматозное и (4) портальное воспаление. Дополнительные полезные, но не обязательные признаки включают наличие (5) гиалинового синдрома Мэллори и (6) перицеллюлярного и/или синусоидального фиброза, преимущественно вовлекающего зону 3. Если биопсия печени доступна в течение последних 12 месяцев, повторная биопсия не может быть проведена, за исключением случаев значительного изменения массы тела, которое может изменить гистологические параметры печени, связанные с НАСГ.
   2. Пациентам с подозрением на НАСГ, которым не выполнялась биопсия печени в течение последних 12 месяцев, может быть выполнена биопсия печени в качестве скрининговой биопсии печени, но они могут быть рандомизированы в группу эзетимиба или плацебо только в том случае, если они соответствуют гистологическим критериям НАСГ.
5. Письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Свидетельство другой формы заболевания печени.

   1. Гепатит В, определяемый как наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg).
   2. Гепатит С, определяемый наличием РНК вируса гепатита С (ВГС) в сыворотке.
   3. Аутоиммунный гепатит, определяемый антинуклеарными антителами (ANA) 1:160 или выше, и гистология печени, соответствующая аутоиммунному гепатиту или предыдущему ответу на иммуносупрессивную терапию.
   4. Аутоиммунные холестатические заболевания печени, определяемые повышением уровня щелочной фосфатазы и антимитохондриальных антител более 1:80 или гистологическим исследованием печени, соответствующим первичному билиарному циррозу, или повышением уровня щелочной фосфатазы и гистологическим исследованием печени, соответствующим склерозирующему холангиту.
   5. Болезнь Вильсона, определяемая по церулоплазмину ниже пределов нормы и гистологии печени, соответствующей болезни Вильсона.
   6. Дефицит альфа-1-антитрипсина определяется уровнем альфа-1-антитрипсина ниже нормы и гистологическим исследованием печени, соответствующим дефициту альфа-1-антитрипсина.
   7. Гемохроматоз, определяемый наличием окрашиваемого железа 3+ или 4+ в биопсии печени и гомозиготностью по C282Y или сложной гетерозиготностью по C282Y/H63D.
   8. Медикаментозное заболевание печени, определенное на основе типичного воздействия и анамнеза.
   9. Обструкция желчных протоков, как показано исследованиями изображений.
2. История избыточного употребления алкоголя, в среднем более 30 г/день (3 порции в день) в предыдущие 10 лет, или история потребления алкоголя в среднем более 10 г/день (1 порция в день: 7 порций в неделю) в предыдущий год.
3. Противопоказания к биопсии печени: количество тромбоцитов < 75 000/мм3 или протромбиновое время > 16 секунд или нарушения свертываемости крови в анамнезе.
4. Декомпенсированное заболевание печени, оценка по шкале Чайлд-Пью больше или равна 7 баллам
5. Операции по шунтированию желудочно-кишечного анастомоза в анамнезе или прием препаратов, вызывающих стеатоз печени, включая кортикостероиды, высокие дозы эстрогенов, метотрексат, тетрациклин или амиодарон, в течение предшествующих 6 месяцев.
6. Недавнее начало приема или изменение антидиабетических препаратов, включая инсулин, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы, в течение предшествующих 90 дней.
7. Использование эзетимиба или других препаратов того же класса в течение 90 дней до рандомизации и/или биопсии печени.
8. Серьезные системные или серьезные заболевания, кроме заболеваний печени, в том числе застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, заболевания легких с гипоксией, почечная недостаточность, трансплантация органов, серьезные психические заболевания, злокачественные новообразования, которые, по мнению исследователя, исключают лечение с помощью эзетимиб и адекватное последующее наблюдение.
9. Положительный тест на анти-ВИЧ.
10. Злоупотребление активными психоактивными веществами, такими как алкоголь, ингаляционные или инъекционные наркотики, в течение предыдущего года.
11. Беременность или неспособность практиковать адекватную контрацепцию у женщин детородного возраста.
12. Признаки гепатоцеллюлярной карциномы: уровни альфа-фетопротеина выше 200 нг/мл и/или масса печени при визуализации, что свидетельствует о раке печени.
13. Любые другие условия, которые, по мнению исследователей, препятствуют компетентности или соблюдению требований или могут препятствовать завершению исследования.
14. Креатинин сыворотки >1,5 мг/дл.

15. Противопоказания к применению эзетимиба:

    1. Аллергическая реакция на эзетимиб в анамнезе
    2. пациенты с острым повреждением печени или необъяснимым стойким повышением АЛТ > 500 ЕД/л
    3. Женщины, которые беременны или могут забеременеть
    4. Кормящие матери

16. Противопоказания к МРТ:

    1. У субъекта есть какие-либо противопоказания к МРТ, например, пациенты с кардиостимуляторами, металлическими сердечными клапанами, магнитными материалами, такими как хирургические зажимы, имплантированные электронные инфузионные насосы или другие условия, которые исключают близость к сильному магнитному полю.
    2. У субъекта в анамнезе крайняя клаустрофобия.
    3. Субъект не может поместиться в полость МР-сканера