Ticagrelor Loading Dose Versus Clopidogrel Loading og Reloading med Ticagrelor.

I PLATO-substudiet, der refererede til patienter med ST-elevation myokardieinfarkt (STEMI), ud af de 4201, der fik ticagrelor, var 1326 blevet forbehandlet med en 600 mg clopidogrel-opladningsdosis (LD) inden for 24 timer før randomisering. Det er en logisk antagelse, at patienter, der genoplades med ticagrelor, vil udvise reduceret trombocytreaktivitet (PR) efter 24 timer, sammenlignet med dem, der oprindeligt blev fyldt med ticagrelor, på grund af den synergistiske trombocythæmmende effekt. Enkelt påfyldning med ticagrelor vil dog muligvis være ledsaget af en mindre blødningsstyrke sammenlignet med genladning med ticagrelor. Derfor antager vi, at enkeltladning med ticagrelor er ikke ringere end genopladning med ticagrelor, hvad angår blodpladereaktivitet.

P2Y12-hæmmer naive patienter med STEMI, vil de blive randomiseret umiddelbart efter koronar angiografi (time 0) til at modtage enten Ticagrelor 180mg LD eller Clopidogrel 600mg LD og 2 timer senere genindlæsning med Ticagrelor 180mg, efter skriftligt informeret samtykke. PR vil blive målt ved hjælp af VerifyNow-analysen ved randomisering (time 0) og 2, 4, 6 og 24 timer efter randomisering. Derudover vil der blive udført et 12-aflednings-EKG før randomisering, 90 og 180 minutter efter den første ballonoppumpning, samt på udrejsedagen. Troponin I og CK-MB vil blive vurderet ved randomisering og time 4, 12, 24, 48 og 72 efter randomisering.

Non-inferioritet af Ticagrelor LD versus Ticagrelor re-LD ville blive accepteret, hvis den øvre grænse af den 2-sidede 95 % CI omkring den estimerede LS gennemsnitsforskel (Ticagrelor LD minus Ticagrelor re-LD) i det primære endepunkt (PR efter 24 timer) ) ville ligge under Δ=35 PRU. Denne non-inferioritetsmargin (Δ) repræsenterer den øvre grænse af LS-middelforskellen i PR mellem Ticagrelor og Prasugrel-armen 24 timer efter LD i et farmakodynamisk studie med 55 STEMI-patienter.

I betragtning af tidligere undersøgelser blev PR 24 timer efter randomisering estimeret til 47±40 PRU og 41±35 PRU for henholdsvis Ticagrelor kun LD og Ticagrelor re-LD gruppe. For at opnå 85 % statistisk styrke med en 2-sidet alfa=0,05, ca. 32 patienter i hver behandlingsgruppe (64 i alt) ville være nødvendige for at etablere den primære hypotese ved at bruge den ovennævnte non-inferiority margin på 35 PRU. I forventning om en frafaldsrate på 5 % blev indskrivningen sat til mindst 68 patienter. Det primære endepunkt, samt PR på alle de andre tidspunkter af undersøgelsen vil blive analyseret separat via en mixed effect model med behandling som fast effekt, patient som tilfældig intercept og PR ved baseline som en kovariat. Mindste kvadraters estimater af middelforskellen vil blive præsenteret med 95 % konfidensintervaller og en tosidet p-værdi for behandlingseffekten. P-værdier for sekundære endepunkter vil blive rapporteret for to-halede test af overlegenhed.