Ticagrelor laddningsdos kontra clopidogrel laddning och omladdning med Ticagrelor.

I PLATO-substudien som hänvisade till patienter med hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI), av de 4201 som fick ticagrelor, hade 1326 förbehandlats med en laddningsdos på 600 mg klopidogrel (LD) inom 24 timmar före randomisering. Det är ett logiskt antagande att patienter som laddas om med ticagrelor kommer att visa minskad trombocytreaktivitet (PR) vid 24 timmar, jämfört med de som initialt laddades med ticagrelor, på grund av den synergistiska trombocythämmande effekten. Engångsladdning med ticagrelor kommer dock möjligen att åtföljas av en mindre blödningsstyrka jämfört med omladdning med ticagrelor. Därför antar vi att enstaka laddning med ticagrelor inte är sämre än omladdning med ticagrelor, vad gäller trombocytreaktivitet.

P2Y12-hämmare naiva patienter med STEMI, kommer de att randomiseras omedelbart efter kranskärlsangiografi (timme 0) för att få antingen Ticagrelor 180mg LD eller Clopidogrel 600mg LD och 2 timmar senare omladdning med Ticagrelor 180mg, efter skriftligt informerat samtycke. PR kommer att mätas med hjälp av VerifyNow-analysen vid randomisering (timme 0) och 2, 4, 6 och 24 timmar efter randomisering. Dessutom kommer ett 12-avlednings-EKG att utföras före randomisering, 90 och 180 minuter efter den första ballonguppblåsningen, samt på utträdesdagen. Troponin I och CK-MB kommer att bedömas vid randomisering och vid timme 4, 12, 24, 48 och 72 efter randomisering.

Non-inferiority av Ticagrelor LD jämfört med Ticagrelor re-LD skulle accepteras om den övre gränsen för den 2-sidiga 95% CI runt den uppskattade LS medelskillnaden (Ticagrelor LD minus Ticagrelor re-LD) i den primära slutpunkten (PR efter 24 timmar) ) skulle ligga under Δ=35 PRU. Denna icke-inferioritetsmarginal (Δ) representerar den övre gränsen för LS-medelskillnaden i PR mellan Ticagrelor och Prasugrel-armen 24 timmar efter LD i en farmakodynamisk studie av 55 STEMI-patienter.

Med hänsyn till tidigare studier uppskattades PR 24 timmar efter randomisering till 47±40 PRU och 41±35 PRU för endast Ticagrelor LD respektive Ticagrelor re-LD-gruppen. För att få 85 % statistisk styrka med en 2-sidig alfa=0,05, cirka 32 patienter i varje behandlingsgrupp (totalt 64) skulle behövas för att fastställa den primära hypotesen med användning av ovannämnda icke-underlägsenhetsmarginal på 35 PRU. För att räkna med en avhoppsfrekvens på 5 %, sattes inskrivningen till minst 68 patienter. Det primära effektmåttet, liksom PR vid alla andra tidpunkter i studien kommer att analyseras separat via en blandad effektmodell med behandling som fixerad effekt, patient som slumpmässig intercept och PR vid baslinjen som kovariat. Minsta kvadraters uppskattningar av medelskillnaden kommer att presenteras, med 95 % konfidensintervall och ett tvåsidigt p-värde för behandlingseffekten. P-värden för sekundära effektmått kommer att rapporteras för tvåsidiga tester av överlägsenhet.