Ticagrelor Oplaaddosis versus Clopidogrel Laden en herladen met Ticagrelor.

In de PLATO-substudie die verwijst naar patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI), waren van de 4201 die ticagrelor kregen, 1326 voorbehandeld met een oplaaddosis (LD) van 600 mg clopidogrel binnen 24 uur voorafgaand aan randomisatie. Het is een logische aanname dat patiënten die opnieuw met ticagrelor worden geladen, na 24 uur een verminderde bloedplaatjesreactiviteit (PR) zullen vertonen, in vergelijking met degenen die aanvankelijk met ticagrelor werden geladen, als gevolg van het synergetische plaatjesaggregatieremmende effect. Een enkele lading met ticagrelor zal echter mogelijk gepaard gaan met een kleinere bloedingspotentie in vergelijking met herladen met ticagrelor. Daarom gaan we ervan uit dat een enkele lading met ticagrelor niet inferieur is aan een herlading met ticagrelor, in termen van bloedplaatjesreactiviteit.

P2Y12-remmer-naïeve patiënten met STEMI zullen onmiddellijk na coronaire angiografie (Uur 0) gerandomiseerd worden naar ofwel Ticagrelor 180 mg LD of Clopidogrel 600 mg LD en 2 uur later herladen met Ticagrelor 180 mg, na schriftelijke geïnformeerde toestemming. PR wordt gemeten met behulp van de VerifyNow-assay bij randomisatie (Uur 0) en 2, 4, 6 en 24 uur na randomisatie. Bovendien wordt er een 12-leads ECG uitgevoerd vóór randomisatie, 90 en 180 minuten na de eerste ballonopblazing, en op de dag van vertrek. Troponine I en CK-MB worden beoordeeld bij randomisatie en op uur 4, 12, 24, 48 en 72 na randomisatie.

Non-inferioriteit van Ticagrelor LD versus Ticagrelor re-LD zou worden geaccepteerd als de bovengrens van het 2-zijdige 95% BI rond het geschatte LS gemiddelde verschil (Ticagrelor LD minus Ticagrelor re-LD) in het primaire eindpunt (PR na 24 uur) ) zou hieronder liggen Δ=35 PRU. Deze non-inferioriteitsmarge (Δ) vertegenwoordigt de bovengrens van het LS gemiddelde verschil in PR tussen de Ticagrelor- en Prasugrel-arm 24 uur na LD in een farmacodynamisch onderzoek bij 55 STEMI-patiënten.

Rekening houdend met eerdere studies werd PR 24 uur na randomisatie geschat op 47 ± 40 PRU en 41 ± 35 PRU voor respectievelijk de groep met alleen Ticagrelor LD en Ticagrelor re-LD. Om 85% statistisch vermogen te verkrijgen met een 2-zijdige alfa=0,05, ongeveer 32 patiënten in elke behandelingsgroep (64 in totaal) zouden nodig zijn om de primaire hypothese vast te stellen met behulp van de bovengenoemde non-inferioriteitsmarge van 35 PRU. Vooruitlopend op een uitvalpercentage van 5%, was de inschrijving vastgesteld op ten minste 68 patiënten. Het primaire eindpunt, evenals PR op alle andere tijdstippen van de studie, zullen afzonderlijk worden geanalyseerd via een mixed-effect-model met behandeling als vast effect, patiënt als een willekeurig intercept en PR bij baseline als covariabele. Kleinste-kwadratenschattingen van het gemiddelde verschil zullen worden gepresenteerd, met 95% betrouwbaarheidsintervallen en een tweezijdige p-waarde voor het behandelingseffect. P-waarden voor secundaire eindpunten zullen worden gerapporteerd voor tweezijdige superioriteitstests.