Et fase II-studie af Sirolimus og Erlotinib i tilbagevendende/refraktære kimcelletumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være over 12 måneder og under 50 år på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen.
• Patienterne skal have haft histologisk verifikation af en ekstrakraniel kimcelletumor, der ikke er et rent modent teratom.
• Patienter skal have tilstrækkeligt tumorvæv tilgængeligt til at muliggøre vurdering af EGFR- og mTOR-vejaktivering (se afsnit 5.2.3 for prøvekrav)
• Patienter skal have recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst to tidligere cisplatinholdige kemoterapiregimer.
• Patienter skal have målbar sygdom, dokumenteret i henhold til RECIST-kriterier, eller evaluerbar sygdom med en standardtumormarkør (AFP og/eller HCG) større end 10 gange den øvre normalgrænse.
• Patienter skal have en Lansky eller Karnofsky præstationsstatusscore på ≥ 50. Brug Karnofsky til patienter > 16 år og Lansky til patienter ≤ 16 år.
• Patienter skal have en forventet levetid på mere end 8 uger.

• Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling.

  • Patienter må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter indskrivning.
  • Patienterne skal være > 7 dage siden behandling med hæmatopoetiske vækstfaktorer (>14 dage for Neulasta).
  • Patienterne skal være mere end 7 dage siden behandling med et biologisk middel og ud over den periode, hvor der vides at opstå bivirkninger af det biologiske middel, hvis længere.
  • Patienter skal være >3 halveringstider siden behandling med et monoklonalt antistof.
  • Patienterne skal være >42 dage siden afslutningen af ​​enhver immunterapi (dvs. tumorvacciner).
  • Patienterne skal være mere end 2 uger siden seneste palliative XRT og mere end 6 uger siden væsentlig knoglemarvsbestråling.
  • Patienterne skal være mere end 8 uger siden forudgående stamcelletransplantation eller infusion og uden tegn på aktiv graft vs. værtssygdom.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) på mindst 1.000/L
  • Trombocyttal på mindst 100.000/L (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner inden for en 7-dages periode før tilmelding)
  • Hæmoglobin 8,0 g/dL (kan modtage RBC-transfusioner).

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR 70 ml/min/1,73 m2 eller
  • Maksimal serumkreatinin (mg/dL) baseret på alder/køn

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L)
  • Serumalbumin ≥ 2 g/dL.

• Tilstrækkelig centralnervesystemfunktion defineret som:

  o Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de får ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrollerede.

• Serumkolesterolniveauer skal være mindre end grad 2 (< 300 mg/dL), og serumtriglyceridniveauer skal være mindre end grad 2 (< 2,5 x ULN).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med aktive hjernemetastaser er ikke kvalificerede, da dødelige intratumorale blødninger er blevet rapporteret med erlotinib-behandling. Patienter med hjernemetastaser, der er blevet behandlet og stabile i > 30 dage efter behandling, vil være berettigede.
• Patienter, der er gravide eller ammer, vil ikke indgå i undersøgelsen, da erlotinib er teratogent. Graviditetstest skal tages hos kvinder, der er postmenarkale. Postmenarkale kvinder med HCG-udskillende tumorer vil blive udelukket, da graviditet ikke kan udelukkes. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed.

• Samtidig medicin

  • Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.
  • Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke berettigede.
  • Antikonvulsiva: Patienter, der får enzym-inducerende antikonvulsiva, er ikke berettigede (se bilag 1 for en liste over enzym-inducerende antikonvulsiva).
  • Antikoagulantia: Brug af warfarin er ikke tilladt under undersøgelsen. Patienter, der allerede tager warfarin, bør bruge alternative antikoagulantia, mens de er i denne undersøgelse. Warfarin må ikke være blevet administreret inden for 7 dage efter tilmelding.
  • Rygning: Rygning inducerer CYP3A4/5-enzymer og nedsætter eksponeringen for sirolimus og erlotinib. Patienter må således ikke ryge i 10 dage før indskrivning og i behandlingens varighed.
• Infektion: Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede.
• Lægemiddelinteraktioner: Sirolimus og erlotinib metaboliseres primært af CYP3A4/5-enzymer. Lægemiddeleksponering påvirkes væsentligt af CYP-hæmmere (øget eksponering) og inducere (nedsat eksponering). Derfor er samtidig administration af stærke CYP3A4/5-hæmmere eller -inducere forbudt under behandling. Se bilag 1 for en liste over disse lægemidler. Patienter må ikke have modtaget disse lægemidler i mindst 10 dage før indskrivning.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling rettet mod EGFR med småmolekylære tyrosinkinasehæmmere eller monoklonale antistoffer, er IKKE kvalificerede.
• Forudgående behandling med mTOR- eller TORC1/2-hæmmere (f.eks. rapamycin, temsirolimus, everolimus, sirolimus) er IKKE tilladt.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 3 uger før indskrivning, er ikke berettigede. Procedurer såsom placering af et centralt vaskulært kateter eller begrænset tumorbiopsi betragtes ikke som større operationer.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.