Een fase II-studie van sirolimus en erlotinib bij recidiverende/refractaire kiemceltumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten ouder zijn dan 12 maanden en jonger dan 50 jaar op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
• Patiënten moeten histologische verificatie hebben gehad van een extracraniale kiemceltumor die geen zuiver volwassen teratoom is.
• Patiënten moeten voldoende tumorweefsel beschikbaar hebben om de activering van EGFR en mTOR-route mogelijk te maken (zie paragraaf 5.2.3 voor monstervereisten)
• Patiënten moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben na ten minste twee eerdere cisplatine-bevattende chemotherapieregimes.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedocumenteerd volgens de RECIST-criteria, of een evalueerbare ziekte met een standaard tumormarker (AFP en/of HCG) van meer dan 10 keer de bovengrens van normaal.
• Patiënten moeten een Lansky- of Karnofsky-prestatiestatusscore van ≥ 50 hebben. Gebruik Karnofsky voor patiënten > 16 jaar en Lansky voor patiënten ≤ 16 jaar.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van meer dan 8 weken.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën.

  • Patiënten mogen binnen 3 weken na inschrijving geen myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen.
  • Patiënten moeten > 7 dagen geleden zijn sinds de behandeling met hematopoëtische groeifactoren (> 14 dagen voor Neulasta).
  • Patiënten moeten meer dan 7 dagen geleden zijn sinds de behandeling met een biologisch middel en voorbij de periode waarvan bekend is dat bijwerkingen van het biologische middel optreden indien langer.
  • Patiënten moeten >3 halfwaardetijden zijn sinds therapie met een monoklonaal antilichaam.
  • Patiënten moeten meer dan 42 dagen geleden zijn sinds voltooiing van een immunotherapie (d.w.z. tumorvaccins).
  • Patiënten moeten langer dan 2 weken geleden zijn sinds de meest recente palliatieve XRT en meer dan 6 weken geleden zijn sinds substantiële beenmergbestraling.
  • Patiënten moeten langer dan 8 weken geleden zijn sinds een eerdere stamceltransplantatie of infusie en er mag geen bewijs zijn van actieve graft-versus-hostziekte.

• Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ten minste 1.000/l
  • Aantal bloedplaatjes van ten minste 100.000/l (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
  • Hemoglobine 8,0 g/dl (kan RBC-transfusies krijgen).

• Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

  • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR 70 ml/min/1,73 m² of
  • Maximale serumcreatinine (mg/dL) op basis van leeftijd/geslacht

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L)
  • Serumalbumine ≥ 2 g/dL.

• Adequate functie van het centrale zenuwstelsel gedefinieerd als:

  o Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva krijgen en goed onder controle zijn.

• Het serumcholesterolgehalte moet lager zijn dan graad 2 (< 300 mg/dl) en het serumtriglyceridegehalte moet lager zijn dan graad 2 (< 2,5 x ULN).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met actieve hersenmetastasen komen niet in aanmerking, aangezien dodelijke intratumorale bloedingen zijn gemeld bij erlotinib-therapie. Patiënten met hersenmetastasen die behandeld zijn en > 30 dagen na behandeling stabiel zijn, komen in aanmerking.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan het onderzoek omdat erlotinib teratogeen is. Zwangerschapstests moeten worden uitgevoerd bij vrouwen die postmenarchaal zijn. Postmenarchale vrouwen met HCG-uitscheidende tumoren zullen worden uitgesloten omdat zwangerschap niet kan worden uitgesloten. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek.

• Gelijktijdige medicijnen

  • Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking.
  • Middelen tegen kanker: Patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking.
  • Anticonvulsiva: Patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva krijgen, komen niet in aanmerking (zie bijlage 1 voor een lijst met enzyminducerende anticonvulsiva).
  • Anticoagulantia: Het gebruik van warfarine is tijdens de studie niet toegestaan. Patiënten die al warfarine gebruiken, moeten tijdens deze studie alternatieve anticoagulantia gebruiken. Warfarine mag niet binnen 7 dagen na inschrijving zijn toegediend.
  • Roken: Roken induceert CYP3A4/5-enzymen en vermindert de blootstelling aan sirolimus en erlotinib. Patiënten mogen dus niet roken gedurende 10 dagen voorafgaand aan inschrijving en voor de duur van de therapie.
• Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
• Geneesmiddelinteracties: Sirolimus en erlotinib worden voornamelijk gemetaboliseerd door de CYP3A4/5-enzymen. Blootstelling aan geneesmiddelen wordt aanzienlijk beïnvloed door CYP-remmers (verhoogde blootstelling) en inductoren (verminderde blootstelling). Daarom is gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4/5-remmers of -inductoren verboden tijdens de behandeling. Zie bijlage 1 voor een overzicht van deze medicijnen. Patiënten mogen deze medicijnen minimaal 10 dagen voorafgaand aan de inschrijving niet hebben gekregen.
• Patiënten die eerder een op EGFR gerichte therapie met kleine molecuultyrosinekinaseremmers of monoklonale antilichamen hebben gekregen, komen NIET in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met mTOR of TORC1/2-remmers (bijv. rapamycine, temsirolimus, everolimus, sirolimus) is NIET toegestaan.
• Patiënten die binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving een grote operatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking. Procedures zoals het plaatsen van een centrale vasculaire katheter of een beperkte tumorbiopsie worden niet als grote operaties beschouwd.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.