Исследование фазы II сиролимуса и эрлотиниба при рецидивирующих/рефрактерных опухолях зародышевых клеток

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть старше 12 месяцев и моложе 50 лет на момент включения в исследование.
• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию экстракраниальной герминогенной опухоли, которая не является чистой зрелой тератомой.
• У пациентов должно быть достаточно опухолевой ткани, чтобы можно было оценить активацию пути EGFR и mTOR (требования к образцам см. в Разделе 5.2.3).
• Пациенты должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание после не менее двух предшествующих схем химиотерапии, содержащих цисплатин.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, документированное в соответствии с критериями RECIST, или поддающееся оценке заболевание со стандартным онкомаркером (АФП и/или ХГЧ), превышающим верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.
• Пациенты должны иметь оценку работоспособности Лански или Карновски ≥ 50. Используйте Karnofsky для пациентов старше 16 лет и Lansky для пациентов ≤ 16 лет.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 8 недель.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии.

  • Пациенты не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель после включения в исследование.
  • Пациентам должно быть > 7 дней после лечения гемопоэтическими факторами роста (> 14 дней для Neulasta).
  • Пациенты должны быть > 7 дней после терапии биологическим агентом и за пределами периода, в течение которого известно, что побочные эффекты биологического агента возникают, если дольше.
  • У пациентов должно быть >3 периодов полувыведения с момента терапии моноклональными антителами.
  • Пациентам должно быть > 42 дней после завершения любой иммунотерапии (т. противоопухолевые вакцины).
  • Пациентам должно быть более 2 недель после последней паллиативной XRT и более 6 недель после существенного облучения костного мозга.
  • Пациенты должны быть старше 8 недель после предшествующей трансплантации или инфузии стволовых клеток и не иметь признаков активной реакции «трансплантат против хозяина».

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) не менее 1000/л
  • Количество тромбоцитов не менее 100 000/л (независимо от переливания, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)
  • Гемоглобин 8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов).

• Адекватная функция почек определяется как:

  • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ 70 мл/мин/1,73 м2 или
  • Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) в зависимости от возраста/пола

• Адекватная функция печени определяется как:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 U/L)
  • Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл.

• Адекватная функция центральной нервной системы определяется как:

  o Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они получают противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, и хорошо контролируются.

• Уровень холестерина в сыворотке должен быть ниже 2-й степени (< 300 мг/дл), а уровень триглицеридов в сыворотке должен быть ниже 2-й степени (< 2,5 x ВГН).

Критерий исключения:

• Пациенты с активными метастазами в головной мозг не подходят, поскольку при терапии эрлотинибом сообщалось о летальных внутриопухолевых кровоизлияниях. Пациенты с метастазами в головной мозг, прошедшие лечение и стабильные в течение > 30 дней после лечения, будут иметь право на участие.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, не будут включены в исследование, поскольку эрлотиниб обладает тератогенным действием. Тесты на беременность должны быть получены у женщин в постменархальном периоде. Женщины в постменархальном периоде с опухолями, секретирующими ХГЧ, будут исключены, поскольку невозможно исключить беременность. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции на время исследования.

• Сопутствующие лекарства

  • Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
  • Противораковые агенты: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
  • Противосудорожные препараты: Пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, не соответствуют критериям (см. Приложение 1, где приведен список противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты).
  • Антикоагулянты: применение варфарина во время исследования запрещено. Пациенты, уже принимающие варфарин, должны использовать альтернативные антикоагулянты во время этого исследования. Варфарин не должен вводиться в течение 7 дней после регистрации.
  • Курение: курение индуцирует ферменты CYP3A4/5 и снижает воздействие сиролимуса и эрлотиниба. Таким образом, пациенты не должны курить в течение 10 дней до включения в исследование и в течение всего периода терапии.
• Инфекция: пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.
• Лекарственные взаимодействия: Сиролимус и эрлотиниб в основном метаболизируются ферментами CYP3A4/5. Воздействие препарата в значительной степени зависит от ингибиторов CYP (увеличение воздействия) и индукторов (уменьшение воздействия). Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5 во время терапии запрещено. См. Приложение 1 для списка этих лекарств. Пациенты не должны получать эти лекарства как минимум за 10 дней до включения в исследование.
• Пациенты, которые ранее получали терапию, нацеленную на EGFR, низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы или моноклональными антителами, НЕ подходят.
• Предварительное лечение ингибиторами mTOR или TORC1/2 (например, рапамицином, темсиролимусом, эверолимусом, сиролимусом) НЕ допускается.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 3 недель до включения, не имеют права на участие. Такие процедуры, как установка центрального сосудистого катетера или ограниченная биопсия опухоли, не считаются серьезной операцией.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.