Un estudio de fase II de sirolimus y erlotinib en tumores de células germinales recurrentes/refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener más de 12 meses y menos de 50 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de un tumor de células germinales extracraneal que no sea un teratoma maduro puro.
• Los pacientes deben tener suficiente tejido tumoral disponible para permitir la evaluación de la activación de la vía EGFR y mTOR (consulte la Sección 5.2.3 para conocer los requisitos de la muestra)
• Los pacientes deben tener enfermedad recidivante o refractaria después de al menos dos regímenes de quimioterapia previos que contengan cisplatino.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, documentada según los criterios RECIST, o una enfermedad evaluable con un marcador tumoral estándar (AFP y/o HCG) superior a 10 veces el límite superior de la normalidad.
• Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional de Lansky o Karnofsky de ≥ 50. Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes ≤ 16 años.
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida de más de 8 semanas.

• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas.

  • Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción.
  • Los pacientes deben tener > 7 días desde el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético (> 14 días para Neulasta).
  • Los pacientes deben tener más de 7 días desde la terapia con un agente biológico y más allá del período durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos del agente biológico, si es más largo.
  • Los pacientes deben tener > 3 vidas medias desde la terapia con un anticuerpo monoclonal.
  • Los pacientes deben tener más de 42 días desde la finalización de cualquier inmunoterapia (es decir, vacunas contra tumores).
  • Los pacientes deben tener más de 2 semanas desde la XRT paliativa más reciente y más de 6 semanas desde la irradiación sustancial de la médula ósea.
  • Los pacientes deben tener más de 8 semanas desde el trasplante o la infusión de células madre anteriores y sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped.

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) de al menos 1000/L
  • Recuento de plaquetas de al menos 100 000/L (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas dentro de un período de 7 días antes de la inscripción)
  • Hemoglobina 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos).

• Función renal adecuada definida como:

  • Depuración de creatinina o radioisótopo FG 70 ml/min/1,73 m2 o
  • Creatinina sérica máxima (mg/dL) en función de la edad/sexo

• Función hepática adecuada definida como:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L)
  • Albúmina sérica ≥ 2 g/dL.

• Función adecuada del sistema nervioso central definida como:

  o Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.

• Los niveles de colesterol sérico deben ser inferiores al grado 2 (< 300 mg/dl) y los niveles de triglicéridos séricos deben ser inferiores al grado 2 (< 2,5 x LSN).

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con metástasis cerebrales activas no son elegibles ya que se han informado hemorragias intratumorales letales con la terapia con erlotinib. Serán elegibles los pacientes con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas y estén estables durante > 30 días después del tratamiento.
• Las pacientes que estén embarazadas o amamantando no participarán en el estudio ya que erlotinib es teratogénico. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en mujeres posmenárquicas. Las mujeres posmenárquicas con tumores secretores de HCG serán excluidas ya que no se puede excluir el embarazo. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo efectivo durante la duración del estudio.

• Medicaciones concomitantes

  • Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.
  • Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
  • Anticonvulsivos: los pacientes que reciben anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles (consulte el Apéndice 1 para obtener una lista de anticonvulsivos inductores de enzimas).
  • Anticoagulantes: no se permite el uso de warfarina durante el estudio. Los pacientes que ya toman warfarina deben usar anticoagulantes alternativos durante este estudio. No se debe haber administrado warfarina dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
  • Fumar: Fumar induce las enzimas CYP3A4/5 y disminuye la exposición a sirolimus y erlotinib. Por lo tanto, los pacientes no deben fumar durante los 10 días anteriores a la inscripción y durante la duración de la terapia.
• Infección: Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
• Interacciones medicamentosas: Sirolimus y erlotinib son metabolizados principalmente por las enzimas CYP3A4/5. La exposición al fármaco se ve afectada sustancialmente por los inhibidores de CYP (exposición aumentada) e inductores (exposición reducida). Por lo tanto, la administración concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 está prohibida durante el tratamiento. Consulte el Apéndice 1 para obtener una lista de estos medicamentos. Los pacientes no deben haber recibido estos medicamentos durante un mínimo de 10 días antes de la inscripción.
• Los pacientes que hayan recibido una terapia previa dirigida a EGFR con inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña o anticuerpos monoclonales NO son elegibles.
• NO se permite el tratamiento previo con inhibidores de mTOR o TORC1/2 (p. ej., rapamicina, temsirolimus, everolimus, sirolimus).
• Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción no son elegibles. Los procedimientos como la colocación de un catéter vascular central o la biopsia tumoral limitada no se consideran cirugía mayor.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.