Eine Phase-II-Studie zu Sirolimus und Erlotinib bei rezidivierenden/refraktären Keimzelltumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung älter als 12 Monate und jünger als 50 Jahre sein.
• Bei den Patienten muss ein histologischer Nachweis eines extrakraniellen Keimzelltumors vorliegen, bei dem es sich nicht um ein reines reifes Teratom handelt.
• Den Patienten muss ausreichend Tumorgewebe zur Verfügung stehen, um die Aktivierung des EGFR- und mTOR-Signalwegs beurteilen zu können (siehe Abschnitt 5.2.3 für Probenanforderungen).
• Bei den Patienten muss nach mindestens zwei vorangegangenen Cisplatin-haltigen Chemotherapien ein Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung vorliegen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die gemäß den RECIST-Kriterien dokumentiert ist, oder eine auswertbare Erkrankung mit einem Standard-Tumormarker (AFP und/oder HCG), der größer als das Zehnfache der Obergrenze des Normalwerts ist.
• Die Patienten müssen einen Lansky- oder Karnofsky-Leistungsstatuswert von ≥ 50 haben. Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten ≤ 16 Jahre.
• Die Lebenserwartung der Patienten muss mehr als 8 Wochen betragen.

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorangegangenen Krebstherapien erholt haben.

  • Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach der Aufnahme keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben.
  • Bei den Patienten muss die Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren > 7 Tage zurückliegen (> 14 Tage für Neulasta).
  • Bei Patienten muss die Therapie mit einem biologischen Wirkstoff mehr als 7 Tage zurückliegen und der Zeitraum, in dem unerwünschte Ereignisse des biologischen Wirkstoffs bekanntermaßen auftreten, überschritten sein, falls länger.
  • Bei den Patienten muss seit der Therapie mit einem monoklonalen Antikörper eine Halbwertszeit von mehr als 3 Jahren vorliegen.
  • Bei den Patienten muss seit Abschluss einer Immuntherapie mehr als 42 Tage vergangen sein (d. h. Tumorimpfstoffe).
  • Bei den Patienten muss die letzte palliative Röntgen-RT mehr als 2 Wochen und seit der erheblichen Knochenmarksbestrahlung mehr als 6 Wochen vergangen sein.
  • Bei den Patienten muss die vorherige Stammzelltransplantation oder Infusion mehr als 8 Wochen zurückliegen und es dürfen keine Anzeichen einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung vorliegen.

• Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) von mindestens 1.000/L
  • Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/l (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb eines Zeitraums von 7 Tagen vor der Einschreibung)
  • Hämoglobin 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten).

• Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

  • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR 70 ml/min/1,73 m2 bzw
  • Maximales Serumkreatinin (mg/dl), basierend auf Alter/Geschlecht

• Angemessene Leberfunktion, definiert als:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (für die Zwecke dieser Studie beträgt der ULN für SGPT 45 U/L)
  • Serumalbumin ≥ 2 g/dl.

• Angemessene Funktion des Zentralnervensystems, definiert als:

  o Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten und gut kontrolliert sind.

• Der Serumcholesterinspiegel muss unter Grad 2 (< 300 mg/dl) liegen und der Serumtriglyceridspiegel muss unter Grad 2 (< 2,5 x ULN) liegen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, da unter der Erlotinib-Therapie über tödliche intratumorale Blutungen berichtet wurde. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Hirnmetastasen, die nach der Behandlung länger als 30 Tage behandelt wurden und stabil sind.
• Schwangere oder stillende Patientinnen werden nicht in die Studie aufgenommen, da Erlotinib teratogen ist. Bei Frauen nach der Menarchie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Postmenarchale Frauen mit HCG-sekretierenden Tumoren werden ausgeschlossen, da eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann. Männer oder Frauen mit gebärfähigem Potenzial dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

• Begleitmedikation

  • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht berechtigt.
  • Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht berechtigt.
  • Antikonvulsiva: Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, sind nicht berechtigt (eine Liste der enzyminduzierenden Antikonvulsiva finden Sie in Anhang 1).
  • Antikoagulanzien: Die Verwendung von Warfarin ist während der Studie nicht gestattet. Patienten, die bereits Warfarin einnehmen, sollten während dieser Studie alternative Antikoagulanzien verwenden. Warfarin darf nicht innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung verabreicht worden sein.
  • Rauchen: Rauchen induziert CYP3A4/5-Enzyme und verringert die Exposition gegenüber Sirolimus und Erlotinib. Daher dürfen Patienten 10 Tage vor der Aufnahme und für die Dauer der Therapie nicht rauchen.
• Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Sirolimus und Erlotinib werden hauptsächlich durch die CYP3A4/5-Enzyme metabolisiert. Die Arzneimittelexposition wird im Wesentlichen durch CYP-Inhibitoren (erhöhte Exposition) und Induktoren (verringerte Exposition) beeinflusst. Daher ist die gleichzeitige Gabe starker CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren während der Therapie verboten. Eine Liste dieser Medikamente finden Sie in Anhang 1. Patienten dürfen diese Medikamente mindestens 10 Tage vor der Einschreibung nicht erhalten haben.
• Patienten, die zuvor eine auf EGFR abzielende Therapie mit niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern erhalten haben, sind NICHT teilnahmeberechtigt.
• Eine vorherige Behandlung mit mTOR- oder TORC1/2-Inhibitoren (z. B. Rapamycin, Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) ist NICHT zulässig.
• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Eingriffe wie die Platzierung eines zentralen Gefäßkatheters oder eine begrenzte Tumorbiopsie gelten nicht als größere Operation.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.