西罗莫司和厄洛替尼治疗复发/难治性生殖细胞肿瘤的 II 期研究

纳入标准：

• 患者在参加研究时必须大于 12 个月且小于 50 岁。
• 患者必须对不是纯成熟畸胎瘤的颅外生殖细胞肿瘤进行组织学验证。
• 患者必须有足够的肿瘤组织可用以评估 EGFR 和 mTOR 通路激活（样本要求见第 5.2.3 节）
• 患者必须在至少两种先前含顺铂的化疗方案后患有复发或难治性疾病。
• 患者必须患有可测量的疾病，根据 RECIST 标准记录，或标准肿瘤标志物（AFP 和/或 HCG）大于正常上限 10 倍的可评估疾病。
• 患者的 Lansky 或 Karnofsky 体能状态评分必须≥ 50。 Karnofsky 用于 > 16 岁的患者，Lansky 用于 ≤ 16 岁的患者。
• 患者的预期寿命必须超过 8 周。

• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复。

  • 患者不得在入组后 3 周内接受过骨髓抑制化疗。
  • 患者自用造血生长因子治疗后必须 > 7 天（Neulasta > 14 天）。
  • 患者接受生物制剂治疗后必须超过 7 天，并且超过已知会发生生物制剂不良事件的时间（如果时间更长）。
  • 自用单克隆抗体治疗以来，患者的半衰期必须大于 3。
  • 患者完成任何免疫治疗后必须 >42 天（即 肿瘤疫苗）。
  • 患者必须距离最近的姑息性 XRT 超过 2 周，并且距离大量骨髓照射超过 6 周。
  • 患者自上次干细胞移植或输注后必须超过 8 周，并且没有活动性移植物抗宿主病的证据。

• 足够的骨髓功能定义为：

  • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) 至少为 1,​​000/L
  • 血小板计数至少 100,000/L（不依赖输血，定义为入组前 7 天内未接受血小板输注）
  • 血红蛋白 8.0 g/dL（可能接受红细胞输注）。

• 足够的肾功能定义为：

  • 肌酐清除率或放射性同位素 GFR 70 mL/min/1.73 平方米或
  • 基于年龄/性别的最大血清肌酐 (mg/dL)

• 足够的肝功能定义为：

  • 总胆红素≤ 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
  • SGPT (ALT) ≤ 2.5 x ULN（为了本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L）
  • 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL。

• 适当的中枢神经系统功能定义为：

  o 如果接受非酶诱导的抗惊厥药并且控制良好，则患有癫痫症的患者可以入组。

• 血清胆固醇水平必须低于 2 级（< 300 mg/dL），血清甘油三酯水平必须低于 2 级（< 2.5 x ULN）。

排除标准：

• 有活动性脑转移的患者不符合条件，因为厄洛替尼治疗曾报道致死性肿瘤内出血。 接受过治疗并在治疗后稳定 > 30 天的脑转移患者将符合条件。
• 由于厄洛替尼具有致畸作用，因此怀孕或哺乳期患者将不会参与该研究。 必须对月经后的女性进行妊娠试验。 具有 HCG 分泌性肿瘤的月经后女性将被排除在外，因为不能排除怀孕。 除非他们同意在研究期间使用有效的避孕方法，否则具有生殖潜力的男性或女性不得参加。

• 合并用药

  • 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。
  • 抗癌药：目前正在接受其他抗癌药治疗的患者不符合资格。
  • 抗惊厥药：正在接受酶诱导抗惊厥药的患者不符合资格（酶诱导抗惊厥药列表见附录 1）。
  • 抗凝剂：研究期间不允许使用华法林。 已经服用华法林的患者应在本研究中使用替代抗凝剂。 不得在入组后 7 天内服用华法林。
  • 吸烟：吸烟会诱导 CYP3A4/5 酶并减少西罗莫司和厄洛替尼的暴露。 因此，患者在入组前 10 天和治疗期间不得吸烟。
• 感染：感染不受控制的患者不符合资格。
• 药物相互作用：西罗莫司和厄洛替尼主要由 CYP3A4/5 酶代谢。 药物暴露主要受 CYP 抑制剂（增加暴露）和诱导剂（减少暴露）的影响。 因此，在治疗期间禁止同时使用强效 CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂。 有关这些药物的列表，请参阅附录 1。 患者在入组前至少 10 天不得接受这些药物治疗。
• 先前接受过小分子酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体靶向 EGFR 治疗的患者不符合条件。
• 不允许事先使用 mTOR 或 TORC1/2 抑制剂（例如，雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、西罗莫司）进行治疗。
• 入组前 3 周内进行过大手术的患者不符合条件。 放置中央血管导管或有限的肿瘤活检等手术不被视为大手术。
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。