Une étude de phase II sur le sirolimus et l'erlotinib dans les tumeurs germinales récurrentes/réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de plus de 12 mois et de moins de 50 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir eu une vérification histologique d'une tumeur germinale extracrânienne qui n'est pas un tératome mature pur.
• Les patients doivent avoir suffisamment de tissu tumoral disponible pour permettre l'évaluation de l'activation de la voie EGFR et mTOR (voir la section 5.2.3 pour les exigences en matière d'échantillons)
• Les patients doivent avoir une maladie en rechute ou réfractaire après au moins deux schémas de chimiothérapie antérieurs contenant du cisplatine.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, documentée selon les critères RECIST, ou une maladie évaluable avec un marqueur tumoral standard (AFP et/ou HCG) supérieur à 10 fois la limite supérieure de la normale.
• Les patients doivent avoir un score de statut de performance Lansky ou Karnofsky ≥ 50. Utilisez Karnofsky pour les patients > 16 ans et Lansky pour les patients ≤ 16 ans.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 8 semaines.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs.

  • Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription.
  • Les patients doivent être > 7 jours depuis le traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques (> 14 jours pour Neulasta).
  • Les patients doivent être > 7 jours depuis le traitement avec un agent biologique et au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables de l'agent biologique sont connus pour se produire si elle est plus longue.
  • Les patients doivent avoir > 3 demi-vies depuis le traitement avec un anticorps monoclonal.
  • Les patients doivent être > 42 jours depuis la fin de toute immunothérapie (c.-à-d. vaccins contre les tumeurs).
  • Les patients doivent être âgés de plus de 2 semaines depuis la dernière XRT palliative et de plus de 6 semaines depuis une irradiation substantielle de la moelle osseuse.
  • Les patients doivent être âgés de plus de 8 semaines depuis la greffe ou la perfusion de cellules souches antérieures et ne présenter aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

  • Nombre absolu périphérique de neutrophiles (ANC) d'au moins 1 000/L
  • Numération plaquettaire d'au moins 100 000/L (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription)
  • Hémoglobine 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges).

• Fonction rénale adéquate définie comme :

  • Clairance de la créatinine ou radioisotope GFR 70 ml/min/1,73 m2 ou
  • Créatinine sérique maximale (mg/dL) basée sur l'âge/le sexe

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN (aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L)
  • Albumine sérique ≥ 2 g/dL.

• Fonction adéquate du système nerveux central définie comme :

  o Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils reçoivent des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques et sont bien contrôlés.

• Les taux de cholestérol sérique doivent être inférieurs au grade 2 (< 300 mg/dL) et les taux de triglycérides sériques doivent être inférieurs au grade 2 (< 2,5 x LSN).

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant des métastases cérébrales actives ne sont pas éligibles car des hémorragies intratumorales mortelles ont été rapportées avec le traitement par l'erlotinib. Les patients présentant des métastases cérébrales qui ont été traités et stables pendant > 30 jours après le traitement seront éligibles.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ne seront pas incluses dans l'étude car l'erlotinib est tératogène. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les femmes qui sont post-ménarchales. Les femmes post-ménarchiques atteintes de tumeurs sécrétant de l'HCG seront exclues car une grossesse ne peut pas être exclue. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée de l'étude.

• Médicaments concomitants

  • Médicaments expérimentaux : Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
  • Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
  • Anticonvulsivants : Les patients qui reçoivent des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ne sont pas admissibles (voir l'annexe 1 pour une liste des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques).
  • Anticoagulants : l'utilisation de la warfarine n'est pas autorisée pendant l'étude. Les patients déjà sous warfarine doivent utiliser d'autres anticoagulants pendant cette étude. La warfarine ne doit pas avoir été administrée dans les 7 jours suivant l'inscription.
  • Tabagisme : le tabagisme induit les enzymes CYP3A4/5 et diminue l'exposition au sirolimus et à l'erlotinib. Ainsi, les patients ne doivent pas fumer pendant 10 jours avant l'inscription et pendant toute la durée du traitement.
• Infection : les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
• Interactions médicamenteuses : le sirolimus et l'erlotinib sont principalement métabolisés par les enzymes CYP3A4/5. L'exposition au médicament est sensiblement affectée par les inhibiteurs du CYP (augmentation de l'exposition) et les inducteurs (diminution de l'exposition). Ainsi, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 est interdite pendant le traitement. Voir l'annexe 1 pour une liste de ces médicaments. Les patients ne doivent pas avoir reçu ces médicaments pendant au moins 10 jours avant l'inscription.
• Les patients qui ont déjà reçu un traitement ciblant l'EGFR avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules ou des anticorps monoclonaux ne sont PAS éligibles.
• Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR ou TORC1/2 (par exemple, rapamycine, temsirolimus, évérolimus, sirolimus) n'est PAS autorisé.
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'inscription ne sont pas éligibles. Les procédures telles que la mise en place d'un cathéter vasculaire central ou une biopsie tumorale limitée ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure.
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.