Um Estudo de Fase II de Sirolimus e Erlotinib em Tumores de Células Germinativas Recorrentes/Refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter mais de 12 meses e menos de 50 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de um tumor extracraniano de células germinativas que não seja um teratoma maduro puro.
• Os pacientes devem ter tecido tumoral suficiente disponível para permitir a avaliação da ativação da via EGFR e mTOR (consulte a Seção 5.2.3 para requisitos de amostra)
• Os pacientes devem ter doença recidivante ou refratária após pelo menos dois regimes de quimioterapia contendo cisplatina anteriores.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, documentada de acordo com os critérios RECIST, ou doença avaliável com um marcador tumoral padrão (AFP e/ou HCG) maior que 10 vezes o limite superior do normal.
• Os pacientes devem ter uma pontuação de status de desempenho de Lansky ou Karnofsky ≥ 50. Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes ≤ 16 anos de idade.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida superior a 8 semanas.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores.

  • Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a inscrição.
  • Os pacientes devem ter > 7 dias desde o tratamento com fatores de crescimento hematopoéticos (>14 dias para Neulasta).
  • Os pacientes devem ter > 7 dias desde a terapia com um agente biológico e além do período em que os eventos adversos do agente biológico são conhecidos, se for mais longo.
  • Os pacientes devem ter >3 meias-vidas desde a terapia com um anticorpo monoclonal.
  • Os pacientes devem ter >42 dias desde a conclusão de qualquer imunoterapia (ou seja, vacinas contra tumores).
  • Os pacientes devem ter mais de 2 semanas desde a XRT paliativa mais recente e mais de 6 semanas desde a irradiação substancial da medula óssea.
  • Os pacientes devem ter mais de 8 semanas desde o transplante ou infusão de células-tronco anteriores e sem evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro.

• Função adequada da medula óssea definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) de pelo menos 1.000/L
  • Contagem de plaquetas de pelo menos 100.000/L (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição)
  • Hemoglobina 8,0 g/dL (pode receber transfusões de hemácias).

• Função renal adequada definida como:

  • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR 70 mL/min/1,73 m2 ou
  • Creatinina sérica máxima (mg/dL) com base na idade/sexo

• Função hepática adequada definida como:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN (para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é 45 U/L)
  • Albumina sérica ≥ 2 g/dL.

• Função adequada do sistema nervoso central definida como:

  o Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem recebendo anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados.

• Os níveis séricos de colesterol devem ser inferiores ao Grau 2 (< 300 mg/dL) e os níveis séricos de triglicerídeos devem ser inferiores ao Grau 2 (< 2,5 x LSN).

Critério de exclusão:

• Pacientes com metástases cerebrais ativas não são elegíveis, pois foram relatadas hemorragias intratumorais letais com a terapia com erlotinibe. Os pacientes com metástases cerebrais que foram tratados e estáveis ​​por > 30 dias após o tratamento serão elegíveis.
• Pacientes grávidas ou amamentando não serão incluídas no estudo, pois o erlotinibe é teratogênico. Testes de gravidez devem ser obtidos em mulheres pós-menarca. Mulheres pós-menarca com tumores secretores de HCG serão excluídas, pois a gravidez não pode ser excluída. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo.

• Medicamentos concomitantes

  • Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis.
  • Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
  • Anticonvulsivantes: Os pacientes que estão recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos não são elegíveis (consulte o Apêndice 1 para obter uma lista de anticonvulsivantes indutores enzimáticos).
  • Anticoagulantes: O uso de varfarina não é permitido durante o estudo. Os pacientes já em uso de varfarina devem usar anticoagulantes alternativos durante este estudo. A varfarina não deve ter sido administrada dentro de 7 dias após a inscrição.
  • Tabagismo: Fumar induz as enzimas CYP3A4/5 e diminui a exposição ao sirolimus e erlotinib. Assim, os pacientes não devem fumar por 10 dias antes da inscrição e durante a terapia.
• Infecção: Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.
• Interações medicamentosas: Sirolimo e erlotinibe são metabolizados principalmente pelas enzimas CYP3A4/5. A exposição ao medicamento é substancialmente afetada por inibidores do CYP (aumento da exposição) e indutores (diminuição da exposição). Assim, a administração concomitante de fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5 é proibida durante o tratamento. Consulte o Apêndice 1 para obter uma lista desses medicamentos. Os pacientes não devem ter recebido esses medicamentos por um período mínimo de 10 dias antes da inscrição.
• Pacientes que receberam terapia anterior visando EGFR com inibidores de tirosina quinase de molécula pequena ou anticorpos monoclonais NÃO são elegíveis.
• O tratamento prévio com inibidores de mTOR ou TORC1/2 (por exemplo, rapamicina, temsirolimus, everolimus, sirolimus) NÃO é permitido.
• Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à inscrição não são elegíveis. Procedimentos como a colocação de um cateter vascular central ou biópsia tumoral limitada não são considerados cirurgia de grande porte.
• Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.