Uno studio di fase II su Sirolimus ed Erlotinib nei tumori a cellule germinali ricorrenti/refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un'età superiore a 12 mesi e inferiore a 50 anni al momento dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di un tumore extracranico a cellule germinali che non sia un teratoma maturo puro.
• I pazienti devono disporre di tessuto tumorale sufficiente per consentire la valutazione dell'attivazione della via EGFR e mTOR (vedere la Sezione 5.2.3 per i requisiti dei campioni)
• I pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno due precedenti regimi chemioterapici contenenti cisplatino.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, documentata secondo i criteri RECIST, o una malattia valutabile con un marker tumorale standard (AFP e/o HCG) superiore a 10 volte il limite superiore della norma.
• I pazienti devono avere un punteggio del performance status Lansky o Karnofsky ≥ 50. Utilizzare Karnofsky per pazienti > 16 anni e Lansky per pazienti ≤ 16 anni.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 8 settimane.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali.

  • I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'arruolamento.
  • I pazienti devono essere > 7 giorni dal trattamento con fattori di crescita ematopoietici (> 14 giorni per Neulasta).
  • I pazienti devono essere >7 giorni dalla terapia con un agente biologico e oltre il periodo per il quale si sa che si verificano eventi avversi dell'agente biologico se più lungo.
  • I pazienti devono avere un'emivita >3 dalla terapia con un anticorpo monoclonale.
  • I pazienti devono essere >42 giorni dal completamento di qualsiasi immunoterapia (es. vaccini tumorali).
  • I pazienti devono avere più di 2 settimane dall'ultima XRT palliativa e più di 6 settimane dall'irradiazione sostanziale del midollo osseo.
  • I pazienti devono avere più di 8 settimane dal precedente trapianto o infusione di cellule staminali e senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva.

• Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) di almeno 1.000/L
  • Conta piastrinica di almeno 100.000/L (indipendente dalla trasfusione, definita come non ricevere trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento)
  • Emoglobina 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi).

• Adeguata funzionalità renale definita come:

  • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR 70 ml/min/1,73 m2 o
  • Creatinina sierica massima (mg/dL) basata su età/sesso

• Adeguata funzionalità epatica definita come:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L)
  • Albumina sierica ≥ 2 g/dL.

• Adeguata funzione del sistema nervoso centrale definita come:

  o I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se ricevono anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati.

• I livelli sierici di colesterolo devono essere inferiori al Grado 2 (< 300 mg/dL) e i livelli sierici di trigliceridi devono essere inferiori al Grado 2 (< 2,5 x ULN).

Criteri di esclusione:

• I pazienti con metastasi cerebrali attive non sono ammissibili poiché sono state segnalate emorragie intratumorali letali con la terapia con erlotinib. Saranno ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali che sono state trattate e stabili per> 30 giorni dopo il trattamento.
• I pazienti in gravidanza o in allattamento non verranno inseriti nello studio in quanto erlotinib è teratogeno. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle donne che sono dopo il menarca. Saranno escluse le donne in post-menarca con tumori secernenti HCG in quanto la gravidanza non può essere esclusa. Maschi o femmine con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata dello studio.

• Farmaci concomitanti

  • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
  • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
  • Anticonvulsivanti: i pazienti che ricevono anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono idonei (vedere Appendice 1 per un elenco di anticonvulsivanti induttori enzimatici).
  • Anticoagulanti: l'uso di warfarin non è consentito durante lo studio. I pazienti già in warfarin dovrebbero usare anticoagulanti alternativi durante questo studio. Il warfarin non deve essere stato somministrato entro 7 giorni dall'arruolamento.
  • Fumo: il fumo induce gli enzimi CYP3A4/5 e riduce l'esposizione a sirolimus ed erlotinib. Pertanto, i pazienti non devono fumare per 10 giorni prima dell'arruolamento e per tutta la durata della terapia.
• Infezione: i pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono idonei.
• Interazioni farmacologiche: Sirolimus ed erlotinib sono principalmente metabolizzati dagli enzimi CYP3A4/5. L'esposizione al farmaco è sostanzialmente influenzata dagli inibitori del CYP (aumento dell'esposizione) e dagli induttori (riduzione dell'esposizione). Pertanto, durante la terapia è vietata la somministrazione concomitante di potenti inibitori o induttori del CYP3A4/5. Vedere l'Appendice 1 per un elenco di questi farmaci. I pazienti non devono aver ricevuto questi farmaci per un minimo di 10 giorni prima dell'arruolamento.
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia mirata all'EGFR con inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole o anticorpi monoclonali NON sono idonei.
• NON è consentito un precedente trattamento con inibitori di mTOR o TORC1/2 (p. es., rapamicina, temsirolimus, everolimus, sirolimus).
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'arruolamento non sono idonei. Procedure come il posizionamento di un catetere vascolare centrale o una biopsia tumorale limitata non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.