Klinisk forsøg til evaluering af R-COMP versus R-CHOP hos nydiagnosticerede patienter med ikke-lokaliseret diffust stort B-cellet lymfom (DLBCL)/follikulært lymfom grad IIIb

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er den mest almindelige histologiske undertype af non-Hodgkins lymfom (NHL). Dette er et aggressivt lymfom, med en forekomst i vestlige lande anslået til 5-6 tilfælde/100.000 indbyggere/år, som stiger med alderen.

Behandling af patienter med DLBCL er i øjeblikket baseret på immunokemoterapi, hvoraf R-CHOP-kuren, som omfatter cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison (CHOP) i kombination med det anti-CD20 monoklonale antistof rituximab og administreres hver 21. dag i alt. på 6-8 cyklusser, er den mest brugte.

Kardiotoksicitet er en af ​​de uønskede virkninger, der begrænser brugen af ​​anthracykliner, såsom doxorubicin, som en del af CHOP-kuren, som er forårsaget af dannelsen af ​​komplekser mellem ferri-ioner og antracyclin i myocytten. På grund af deres oxidative egenskaber er disse komplekser giftige og producerer meget reaktive frie radikaler, der beskadiger lipidmembranen og fører til celledød af myocytter. Adskillige undersøgelser har kædet indtræden af ​​kardiotoksicitet sammen med alderdom, høje kumulative doser af doxorubicin, kardiovaskulære risikofaktorer og tidligere hjertesygdomme, blandt andre. Antracyklin-induceret kardiotoksicitet er kumulativ og irreversibel. Ydermere er venstre ventrikulær dysfunktion en vigtig seneffekt hos patienter med aggressiv NHL, som overlever langsigtet og ifølge nogle undersøgelser har fået doxorubicin i doser højere end 200 mg/m². Kardiotoksicitet kan være tavs eller subklinisk, hvilket normalt detekteres som et fald i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), eller klinisk med varierende grader af kongestiv hjertesvigt (CHF). Afhængigt af symptomerne er kardiotoksiciteten også forskellig mellem akut, subakut, sen eller kronisk. Den første manifesterer sig på et tidligt stadium, normalt som arytmi, forbigående EKG-forandringer eller pericarditis, blandt andet, er normalt reversibel, er ikke skadelig for fortsættelsen af ​​behandlingen og er ikke forbundet med subakut og sen toksicitet.

Kronisk kardiotoksicitet kan være tidligt eller sent. Tidlig indsættende kardiotoksicitet opstår inden for 1 år efter antracyklinbehandling, og sen indsættende kardiotoksicitet opstår mere end 1 år efter afslutning af antracyklinbehandling. I de to sidstnævnte er kardiotoksicitet forbundet med læsionen af ​​kardiomyocytter og anses derfor for irreversibel. Forekomsten af ​​kardiotoksicitet varierer mellem forskellige undersøgelser, afhængigt af patientopfølgning eller den anvendte definition af kardiotoksicitet (akut, subakut eller sen).

Ud over kliniske fund er bestemmelsen af ​​LVEF eller for nyligt brugen af ​​biomarkører de mest almindeligt anvendte metoder til at diagnosticere og vurdere kardiotoksicitet. Med hensyn til identifikation af biomarkører er troponin I og N-terminalt fragment af pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-proBNP) de mest almindeligt anvendte og undersøgte i forbindelse med kliniske undersøgelser. Fordelene ved at bruge biomarkører inkluderer deres minimalt invasive identifikation, som er billigere end ekkokardiografi, og i modsætning til radionuklid ventrikulografi undgår de bestråling af patienten. Ydermere afhænger fortolkningen af ​​deres resultater ikke af observatørens erfaring, hvilket undgår interobservatørvariabilitet. Adskillige undersøgelser har vist troponiners rolle som indikatorer for tidlig antracyklin-induceret kardiotoksicitet eller andre kemoterapeutiske midler, som er i stand til at forudsige nedsat ventrikulær funktion og højere forekomst af hjertehændelser hos patienter med forhøjede værdier af denne markør sammenlignet med patienter med normale troponinværdier. . Med hensyn til brugen af ​​hjernenatriuretiske peptider såsom NT-proBNP, har adskillige undersøgelser vist en sammenhæng mellem vedvarende høje værdier af denne biomarkør og svækkede hjertefunktionsparametre, især LVEF.

Myocet® (ikke-pegyleret liposomalt doxorubicin) er en af ​​de adskillige strategier, der er udviklet til at reducere kardiotoksicitet og opretholde den terapeutiske effekt af R-CHOP-kuren. Ikke-pegyleret liposomalt doxorubicin har vist en lignende effekt og mindre kardiotoksicitet end konventionelt doxorubicin i behandlingen af ​​kvinder med metastatisk brystkræft. Derudover har adskillige undersøgelser med patienter med NHL vist lignende responsrater med regimer indeholdende ikke-pegyleret liposomalt doxorubicin som dem, der er opnået i historiske kontroller med konventionelt doxorubicin, med en lav forekomst af kliniske og subkliniske kardiovaskulære hændelser. Behandlingen tolereres relativt godt, mens myelosuppression er dens vigtigste toksicitet.

De fleste af disse fase I og II undersøgelser (med eller uden rituximab), som vurderede Myocet® i kombination med cyclophosphamid; vincristin og prednison, viste, at det er en aktiv behandling hos nydiagnosticerede patienter med aggressiv NHL.

100 % af de data, der registreres på CRF'er, vil være kildedata verificeret. eCRD'er vil blive brugt til at registrere dataene. Der vil blive udført ni overvågningsbesøg pr.

Første monitoreringsbesøg vil blive udført, når den første patient er inkluderet Andet monitoreringsbesøg vil blive udført, når den tredje patient er inkluderet Tredje monitoreringsbesøg vil blive udført, når den femte patient er inkluderet. Fjerde monitoreringsbesøg vil blive udført derefter den sidste patient afslutter undersøgelsesbehandlingen. overvågningsbesøg pr. år vil blive udført under opfølgningsfasen.

CRO (Dynamiske) standarddriftsprocedurer vil blive brugt til at styre det kliniske forsøg.

Prøvestørrelsen af ​​undersøgelsen er baseret på hypotesen om et LEVF-fald

Kategoriske variabler blev vist ved absolutte og relative frekvenser, inklusive konfidensintervallet på 95 %.

Til beskrivelsen af ​​de kontinuerte variabler bruges middelværdi, standardafvigelse, median, mode, minimum og maksimum, inklusive det samlede antal gyldige værdier.

I tilfælde af sammenligne undergrupper af patienter, vil blive brugt til kvantitative variable parametriske tests eller ikke-parametriske som karakteristika for de variabler, der undersøges. For kvalitative variabler vil blive brug Chi-kvadrat test.

Statistisk analyse var planlagt med SAS statistiske pakke version 9.1 eller nyere.

To interimsanalyser vil blive udført, når den sidste patient udfører slutningen af ​​behandlingsbesøg, og når den sidste patient udførte det 24 måneder lange opfølgningsbesøg.

Den endelige analyse vil blive udført i slutningen af ​​undersøgelsen.