Klinische Studie zur Bewertung von R-COMP im Vergleich zu R-CHOP bei neu diagnostizierten Patienten mit nicht lokalisiertem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)/follikulärem Lymphom Grad IIIb

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist der häufigste histologische Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL). Dies ist ein aggressives Lymphom, dessen Inzidenz in westlichen Ländern auf 5-6 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr geschätzt wird und mit zunehmendem Alter zunimmt.

Die Behandlung von Patienten mit DLBCL basiert derzeit auf einer Immunchemotherapie, darunter das R-CHOP-Schema, das Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) in Kombination mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab umfasst und insgesamt alle 21 Tage verabreicht wird von 6-8 Zyklen, ist die am häufigsten verwendete.

Kardiotoxizität ist eine der unerwünschten Wirkungen, die die Verwendung von Anthracyclinen wie Doxorubicin als Teil des CHOP-Regimes einschränken, was durch die Bildung von Komplexen zwischen Eisen(III)-Ionen und dem Anthracyclin innerhalb der Myozyten verursacht wird. Aufgrund ihrer oxidativen Eigenschaften sind diese Komplexe toxisch und produzieren hochreaktive freie Radikale, die die Lipidmembran schädigen und zum Zelltod von Myozyten führen. Mehrere Studien haben den Beginn der Kardiotoxizität unter anderem mit dem Alter, hohen kumulativen Dosen von Doxorubicin, kardiovaskulären Risikofaktoren und früheren Herzerkrankungen in Verbindung gebracht. Die Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität ist kumulativ und irreversibel. Darüber hinaus ist die linksventrikuläre Dysfunktion eine wichtige Spätfolge bei Patienten mit aggressivem NHL, die langfristig überleben und einigen Studien zufolge Doxorubicin in Dosen von mehr als 200 mg/m² erhalten haben. Die Kardiotoxizität kann stumm oder subklinisch sein, was normalerweise als Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) festgestellt wird, oder klinisch, mit unterschiedlichem Grad an dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF). Je nach Symptomatik unterscheidet sich auch die Kardiotoxizität zwischen akut, subakut, spät oder chronisch. Die erste manifestiert sich in einem frühen Stadium, normalerweise unter anderem als Arrhythmie, vorübergehende EKG-Veränderungen oder Perikarditis, ist normalerweise reversibel, beeinträchtigt die Fortsetzung der Behandlung nicht und ist nicht mit subakuter und später Toxizität verbunden.

Chronische Kardiotoxizität kann früh oder spät auftreten. Eine frühe Kardiotoxizität tritt innerhalb von 1 Jahr nach der Behandlung mit Anthrazyklinen auf und eine späte Kardiotoxizität tritt mehr als 1 Jahr nach Abschluss der Behandlung mit Anthrazyklinen auf. Bei den beiden letzteren ist die Kardiotoxizität mit der Schädigung von Kardiomyozyten verbunden und wird daher als irreversibel angesehen. Die Inzidenz von Kardiotoxizität variiert zwischen verschiedenen Studien, abhängig von der Patientennachsorge oder der verwendeten Definition von Kardiotoxizität (akut, subakut oder spät).

Neben klinischen Befunden sind die Bestimmung der LVEF oder neuerdings die Verwendung von Biomarkern die am häufigsten verwendeten Methoden zur Diagnose und Beurteilung der Kardiotoxizität. Hinsichtlich der Identifizierung von Biomarkern werden Troponin I und das N-terminale Fragment des natriuretischen Pro-Brain-Peptids (NT-proBNP) am häufigsten verwendet und im Rahmen klinischer Studien untersucht. Die Vorteile des Einsatzes von Biomarkern liegen in der minimal-invasiven Identifizierung, die kostengünstiger als die Echokardiographie ist, und im Gegensatz zur Radionuklid-Ventrikulographie, wo eine Bestrahlung des Patienten vermieden wird. Darüber hinaus hängt die Interpretation ihrer Ergebnisse nicht von der Erfahrung des Beobachters ab, wodurch Variabilität zwischen Beobachtern vermieden wird. Mehrere Studien haben die Rolle von Troponinen als Indikatoren für eine frühe Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität oder andere Chemotherapeutika gezeigt, die eine Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion und eine höhere Inzidenz kardialer Ereignisse bei Patienten mit erhöhten Werten dieses Markers im Vergleich zu Patienten mit normalen Troponinwerten vorhersagen können . In Bezug auf die Verwendung von Gehirn-natriuretischen Peptiden wie NT-proBNP haben mehrere Studien eine Korrelation zwischen anhaltend hohen Werten dieses Biomarkers und beeinträchtigten Herzfunktionsparametern, insbesondere LVEF, gezeigt.

Myocet® (nicht-pegyliertes liposomales Doxorubicin) ist eine von mehreren Strategien, die entwickelt wurden, um die Kardiotoxizität zu reduzieren und die therapeutische Wirksamkeit des R-CHOP-Regimes aufrechtzuerhalten. Nicht-pegyliertes liposomales Doxorubicin hat bei der Behandlung von Frauen mit metastasierendem Brustkrebs eine ähnliche Wirksamkeit und eine geringere Kardiotoxizität als herkömmliches Doxorubicin gezeigt. Darüber hinaus haben mehrere Studien bei Patienten mit NHL ähnliche Ansprechraten bei Regimen mit nicht-pegyliertem liposomalem Doxorubicin gezeigt wie bei historischen Kontrollen mit herkömmlichem Doxorubicin, mit einer geringen Inzidenz klinischer und subklinischer kardiovaskulärer Ereignisse. Die Behandlung wird relativ gut vertragen, während die Myelosuppression ihre wichtigste Toxizität ist.

Die meisten dieser Phase-I- und -II-Studien (mit oder ohne Rituximab), die Myocet® in Kombination mit Cyclophosphamid bewerteten; Vincristin und Prednison, zeigten, dass es eine aktive Behandlung bei neu diagnostizierten Patienten mit aggressivem NHL ist.

100 % der auf CRFs registrierten Daten werden verifizierte Quelldaten sein. eCRDs werden verwendet, um die Daten zu registrieren. Es werden neun Überwachungsbesuche pro Standort durchgeführt.

Der erste Überwachungsbesuch wird durchgeführt, wenn der erste Patient eingeschlossen wird. Der zweite Überwachungsbesuch wird durchgeführt, wenn der dritte Patient eingeschlossen wird. Der dritte Überwachungsbesuch wird durchgeführt, wenn der fünfte Patient eingeschlossen wird. Der vierte Überwachungsbesuch wird durchgeführt, wenn der letzte Patient die Studienbehandlung eins abschließt Überwachungsbesuch pro Jahr wird während der Nachsorgephase durchgeführt.

CRO (Dynamic) Standard Operating Procedures werden verwendet, um die klinische Studie zu verwalten.

Die Stichprobengröße der Studie basiert auf der Hypothese einer LEVF-Abnahme

Kategoriale Variablen wurden durch absolute und relative Häufigkeiten dargestellt, einschließlich des Konfidenzintervalls von 95 %.

Für die Beschreibung der kontinuierlichen Variablen werden Mittelwert, Standardabweichung, Median, Modus, Minimum und Maximum verwendet, einschließlich der Gesamtzahl gültiger Werte.

Im Fall von vergleichenden Untergruppen von Patienten werden für quantitative Variablen parametrische oder nichtparametrische Tests als Merkmale der untersuchten Variablen verwendet. Für qualitative Variablen wird der Chi-Quadrat-Test verwendet.

Die statistische Analyse wurde mit dem SAS-Statistikpaket Version 9.1 oder höher geplant.

Zwei Zwischenanalysen werden durchgeführt, wenn der letzte Patient den Besuch am Ende der Behandlung durchführt und wenn der letzte Patient den 24-Monats-Follow-up-Besuch durchführt.

Die Endanalyse wird am Ende der Studie durchgeführt.