Ensayo clínico para evaluar R-COMP versus R-CHOP en pacientes recién diagnosticados con linfoma difuso de células B grandes no localizado (DLBCL)/linfoma folicular grado IIIb

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el subtipo histológico más común de linfoma no Hodgkin (LNH). Se trata de un linfoma agresivo, con una incidencia en los países occidentales estimada en 5-6 casos/100.000 habitantes/año que aumenta con la edad.

El tratamiento de los pacientes con DLBCL se basa actualmente en la inmunoquimioterapia, de la cual el régimen R-CHOP, que incluye ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en combinación con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab y se administra cada 21 días durante un total de 6-8 ciclos, es el más utilizado.

La cardiotoxicidad es uno de los efectos indeseables que limitan el uso de antraciclinas, como la doxorrubicina, como parte del régimen CHOP, que es causada por la formación de complejos entre los iones férricos y la antraciclina dentro del miocito. Debido a sus propiedades oxidativas, estos complejos son tóxicos y producen radicales libres altamente reactivos que dañan la membrana lipídica y provocan la muerte celular de los miocitos. Varios estudios han relacionado la aparición de cardiotoxicidad con la edad avanzada, altas dosis acumuladas de doxorrubicina, factores de riesgo cardiovascular y cardiopatía previa, entre otros. La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas es acumulativa e irreversible. Además, la disfunción ventricular izquierda es un efecto tardío importante en pacientes con LNH agresivo que sobreviven a largo plazo y, según algunos estudios, han recibido doxorrubicina a dosis superiores a 200 mg/m². La cardiotoxicidad puede ser silenciosa o subclínica, que generalmente se detecta como una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), o clínica, con diversos grados de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Dependiendo de los síntomas, la cardiotoxicidad también difiere entre aguda, subaguda, tardía o crónica. La primera se manifiesta en una etapa temprana, generalmente como arritmia, cambios de ECG transitorios o pericarditis, entre otros, suele ser reversible, no es perjudicial para la continuación del tratamiento y no se asocia con toxicidad subaguda y tardía.

La cardiotoxicidad crónica puede ser temprana o tardía. La cardiotoxicidad de inicio temprano ocurre dentro de 1 año después del tratamiento con antraciclinas y la cardiotoxicidad de inicio tardío ocurre más de 1 año después de completar el tratamiento con antraciclinas. En estos dos últimos, la cardiotoxicidad se asocia a la lesión de los cardiomiocitos y, por tanto, se considera irreversible. La incidencia de cardiotoxicidad varía entre los diferentes estudios, dependiendo del seguimiento del paciente o de la definición de cardiotoxicidad utilizada (aguda, subaguda o tardía).

Además de los hallazgos clínicos, la determinación de la FEVI o, más recientemente, el uso de biomarcadores, son los métodos más utilizados para diagnosticar y evaluar la cardiotoxicidad. En cuanto a la identificación de biomarcadores, la troponina I y el fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) son los más utilizados e investigados en el contexto de estudios clínicos. Las ventajas del uso de biomarcadores incluyen su identificación mínimamente invasiva, que es menos costosa que la ecocardiografía y, a diferencia de la ventriculografía con radionúclidos, evita la irradiación del paciente. Además, la interpretación de sus resultados no depende de la experiencia del observador, evitando así la variabilidad interobservador. Varios estudios han demostrado el papel de las troponinas como indicadores de cardiotoxicidad temprana inducida por antraciclinas u otros agentes quimioterapéuticos, que son capaces de predecir deterioro de la función ventricular y mayor incidencia de eventos cardíacos en pacientes con valores elevados de este marcador en comparación con pacientes con valores normales de troponina . Con respecto al uso de péptidos natriuréticos cerebrales como NT-proBNP, varios estudios han demostrado una correlación entre valores persistentemente altos de este biomarcador y parámetros de función cardiaca deteriorados, en particular FEVI.

Myocet® (doxorrubicina liposomal no pegilada) es una de las varias estrategias desarrolladas para reducir la cardiotoxicidad y mantener la eficacia terapéutica del régimen R-CHOP. La doxorrubicina liposomal no pegilada ha demostrado una eficacia similar y menos cardiotoxicidad que la doxorrubicina convencional en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico. Además, varios estudios en pacientes con LNH han mostrado tasas de respuesta similares con regímenes que contienen doxorrubicina liposomal no pegilada a las obtenidas en controles históricos con doxorrubicina convencional, con una baja incidencia de eventos cardiovasculares clínicos y subclínicos. El tratamiento es relativamente bien tolerado, mientras que la mielosupresión es su toxicidad más importante.

La mayoría de estos estudios de fase I y II (con o sin rituximab), que evaluaron Myocet® en combinación con ciclofosfamida; vincristina y prednisona, demostró que es un tratamiento activo en pacientes recién diagnosticados con LNH agresivo.

El 100% de los datos registrados en los CRF serán datos fuente verificados. Se utilizarán eCRD para registrar los datos. Se realizarán nueve visitas de monitoreo por sitio.

La primera visita de seguimiento se realizará cuando se incluya el primer paciente La segunda visita de seguimiento se realizará cuando se incluya el tercer paciente La tercera visita de seguimiento se realizará cuando se incluya el quinto paciente La cuarta visita de seguimiento se realizará cuando el último paciente finalice el tratamiento del estudio Uno visita de control por año se realizará durante la fase de seguimiento.

Se utilizarán procedimientos operativos estándar CRO (dinámicos) para gestionar el ensayo clínico.

El tamaño de la muestra del estudio se basa en la hipótesis de una disminución de LEVF

Las variables categóricas fueron expresadas por frecuencias absolutas y relativas, incluyendo el intervalo de confianza del 95%.

Para la descripción de las variables continuas se utilizará la media, desviación estándar, mediana, moda, mínimo y máximo, incluyendo el número total de valores válidos.

En el caso de comparar subgrupos de pacientes, se utilizarán para variables cuantitativas pruebas paramétricas o no paramétricas según características de las variables en estudio. Para variables cualitativas se utilizará la prueba de Chi-cuadrado.

El análisis estadístico se planificó con el paquete estadístico SAS versión 9.1 o posterior.

Se realizarán dos análisis intermedios cuando el último paciente realice la visita de fin de tratamiento y cuando el último paciente realice la visita de seguimiento a los 24 meses.

El análisis final se realizará al final del estudio.