Klinikai vizsgálat az R-COMP versus R-CHOP értékelésére újonnan diagnosztizált, nem lokalizált diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL)/IIIb fokozatú follikuláris limfómában szenvedő betegeknél

A diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a non-Hodgkin limfóma (NHL) leggyakoribb szövettani altípusa. Ez egy agresszív limfóma, amelynek előfordulási gyakorisága a nyugati országokban 5-6 eset/100 000 lakos/év, ami az életkorral növekszik.

A DLBCL-ben szenvedő betegek kezelése jelenleg immunkemoterápián alapul, amelyből az R-CHOP-sémát, amely ciklofoszfamidot, doxorubicint, vinkrisztint és prednizont (CHOP) és a rituximab anti-CD20 monoklonális antitesttel kombinálva alkalmaznak, összesen 21 naponként adnak be. 6-8 ciklus, a leggyakrabban használt.

A kardiotoxicitás az egyik nemkívánatos hatás, amely korlátozza az antraciklinek, például a doxorubicin alkalmazását a CHOP-kezelés részeként, amelyet a vas-ionok és az antraciklin közötti komplexek kialakulása okoz a myocytán belül. Oxidatív tulajdonságaik miatt ezek a komplexek mérgezőek, és rendkívül reaktív szabad gyököket termelnek, amelyek károsítják a lipidmembránt és a myocyták sejthalálához vezetnek. Számos tanulmány összefüggésbe hozta a kardiotoxicitás kialakulását az időskorral, a doxorubicin magas kumulatív dózisával, a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel és a korábbi szívbetegségekkel. Az antraciklin által kiváltott kardiotoxicitás kumulatív és visszafordíthatatlan. Ezenkívül a bal kamrai diszfunkció fontos késői hatás az agresszív NHL-ben szenvedő betegeknél, akik hosszú távon túlélik, és egyes tanulmányok szerint 200 mg/m2-nél nagyobb dózisban kaptak doxorubicint. A kardiotoxicitás lehet csendes vagy szubklinikai jellegű, amelyet általában a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenéseként észlelnek, vagy klinikai jellegű, különböző fokú pangásos szívelégtelenség (CHF) esetén. A tünetektől függően a kardiotoxicitás is különbözik akut, szubakut, késői vagy krónikus formában. Az első korai stádiumban nyilvánul meg, általában szívritmuszavarként, tranziens EKG-elváltozásként vagy szívburokgyulladásként, általában reverzibilis, nem káros a kezelés folytatásában, és nem jár szubakut és késői toxicitással.

A krónikus kardiotoxicitás lehet korai vagy késői. A korai kardiotoxicitás az antraciklin-kezelés után 1 éven belül, a késői kardiotoxicitás pedig az antraciklin-kezelés befejezése után több mint 1 éven belül jelentkezik. Az utóbbi kettőben a kardiotoxicitás a kardiomiociták léziójához kapcsolódik, ezért visszafordíthatatlannak tekinthető. A kardiotoxicitás előfordulási gyakorisága a különböző vizsgálatokban változik, a beteg követésétől vagy az alkalmazott kardiotoxicitás meghatározásától (akut, szubakut vagy késői) függően.

A klinikai leletek mellett az LVEF meghatározása vagy újabban a biomarkerek használata a leggyakrabban használt módszer a kardiotoxicitás diagnosztizálására és értékelésére. A biomarkerek azonosítását illetően a troponin I és a pro-agy natriuretikus peptid (NT-proBNP) N-terminális fragmentuma a leggyakrabban használt és vizsgált klinikai vizsgálatok keretében. A biomarkerek használatának előnyei közé tartozik a minimálisan invazív azonosítás, amely olcsóbb, mint az echokardiográfia, és a radionuklid-ventrikulográfiával ellentétben elkerüli a beteg besugárzását. Továbbá eredményeik értelmezése nem függ a megfigyelő tapasztalatától, így elkerülhető a megfigyelők közötti variabilitás. Számos tanulmány kimutatta a troponinok szerepét a korai antraciklin által kiváltott kardiotoxicitás vagy más kemoterápiás szerek indikátoraként, amelyek képesek megjósolni a károsodott kamrai működést és a szívesemények magasabb előfordulási gyakoriságát azoknál a betegeknél, akiknél ez a marker magasabb, mint a normál troponinértékekkel rendelkező betegeknél. . Az agyi natriuretikus peptidek, például az NT-proBNP használatával kapcsolatban számos tanulmány kimutatta a korrelációt e biomarker tartósan magas értékei és a károsodott szívműködési paraméterek, különösen az LVEF között.

A Myocet® (nem pegilált liposzómás doxorubicin) egyike azon számos stratégiának, amelyet a kardiotoxicitás csökkentésére és az R-CHOP kezelési rend terápiás hatékonyságának fenntartására fejlesztettek ki. A nem pegilált liposzómás doxorubicin hasonló hatékonyságot és kevésbé kardiotoxicitást mutatott, mint a hagyományos doxorubicin metasztatikus emlőrákos nők kezelésében. Ezenkívül számos, NHL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálat hasonló válaszarányt mutatott a nem pegilált liposzómális doxorubicint tartalmazó kezelési sémáknál, mint a hagyományos doxorubicinnel végzett történelmi kontrollokban, a klinikai és szubklinikai kardiovaszkuláris események alacsony incidenciája mellett. A kezelés viszonylag jól tolerálható, míg a mieloszuppresszió a legfontosabb toxicitása.

Az I. és II. fázisú vizsgálatok többsége (rituximabbal vagy anélkül), amelyek a Myocet® ciklofoszfamiddal kombinálva értékelték; vinkrisztin és prednizon kimutatta, hogy ez egy aktív kezelés az újonnan diagnosztizált agresszív NHL-ben szenvedő betegeknél.

A CRF-eken regisztrált adatok 100%-a hitelesített forrásadat lesz. Az adatok regisztrálásához eCRD-ket használunk. Helyszínenként kilenc monitoring látogatásra kerül sor.

Az első ellenőrző látogatásra akkor kerül sor, amikor az első beteget bevonják. A második monitorozási látogatásra akkor kerül sor, amikor a harmadik beteg is bevonásra kerül. A harmadik monitorozási látogatásra az ötödik beteg bevonásával kerül sor. évi monitoring látogatásra kerül sor a nyomon követési szakaszban.

A klinikai vizsgálat lebonyolítására a CRO (dinamikus) szabványos működési eljárásokat kell alkalmazni.

A vizsgálat mintanagysága a LEVF csökkenés hipotézisén alapul

A kategorikus változókat abszolút és relatív gyakorisággal mutattuk be, beleértve a 95%-os konfidencia intervallumot.

A folytonos változók leírásához az átlagot, a szórást, a mediánt, a módust, a minimumot és a maximumot kell használni, beleértve az érvényes értékek teljes számát is.

A betegek alcsoportjainak összehasonlítása esetén a kvantitatív változókhoz paraméteres teszteket vagy nem paraméteres változókat kell használni a vizsgált változók jellemzőiként. A minőségi változókhoz a Khi-négyzet tesztet kell használni.

A statisztikai elemzést a SAS statisztikai csomag 9.1-es vagy újabb verziójával terveztük.

Két időközi elemzést kell végezni, amikor az utolsó beteg a kezelési vizit végén, és amikor az utolsó beteg elvégezte a 24 hónapos követési látogatást.

A végső elemzésre a vizsgálat végén kerül sor.