Klinická studie k hodnocení R-COMP versus R-CHOP u nově diagnostikovaných pacientů s nelokalizovaným difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL)/folikulárním lymfomem stupně IIIb

Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je nejběžnějším histologickým podtypem non-Hodgkinova lymfomu (NHL). Jedná se o agresivní lymfom s incidencí v západních zemích odhadovanou na 5-6 případů/100 000 obyvatel/rok, která se zvyšuje s věkem.

Léčba pacientů s DLBCL je v současné době založena na imunochemoterapii, z nichž režim R-CHOP, který zahrnuje cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison (CHOP) v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou rituximabem, se podává každých 21 dní. 6-8 cyklů, je nejběžněji používaný.

Kardiotoxicita je jedním z nežádoucích účinků, které omezují použití antracyklinů, jako je doxorubicin, jako součásti režimu CHOP, což je způsobeno tvorbou komplexů mezi železitými ionty a antracyklinem v myocytu. Vzhledem k jejich oxidačním vlastnostem jsou tyto komplexy toxické a produkují vysoce reaktivní volné radikály, které poškozují lipidovou membránu a vedou k buněčné smrti myocytů. Několik studií spojuje vznik kardiotoxicity mimo jiné se stářím, vysokými kumulativními dávkami doxorubicinu, kardiovaskulárními rizikovými faktory a předchozími srdečními chorobami. Kardiotoxicita vyvolaná antracykliny je kumulativní a nevratná. Kromě toho je dysfunkce levé komory důležitým pozdním účinkem u pacientů s agresivním NHL, kteří dlouhodobě přežívají a podle některých studií dostávali doxorubicin v dávkách vyšších než 200 mg/m². Kardiotoxicita může být němá nebo subklinická, která je obvykle detekována jako pokles ejekční frakce levé komory (LVEF), nebo klinická s různým stupněm městnavého srdečního selhání (CHF). V závislosti na symptomech se také kardiotoxicita liší mezi akutní, subakutní, pozdní nebo chronickou. První se projevuje v časném stadiu, obvykle jako arytmie, přechodné změny na EKG nebo perikarditida, mimo jiné, je obvykle reverzibilní, neškodí pokračování léčby a není spojena se subakutní a pozdní toxicitou.

Chronická kardiotoxicita může být časná nebo pozdní. Kardiotoxicita s časným nástupem se objevuje do 1 roku po léčbě antracykliny a pozdní kardiotoxicita se objevuje více než 1 rok po dokončení léčby antracykliny. U posledně jmenovaných dvou je kardiotoxicita spojena s lézí kardiomyocytů, a proto je považována za ireverzibilní. Výskyt kardiotoxicity se v různých studiích liší v závislosti na sledování pacienta nebo použité definici kardiotoxicity (akutní, subakutní nebo pozdní).

Nejčastěji používanými metodami k diagnostice a hodnocení kardiotoxicity jsou kromě klinických nálezů stanovení LVEF nebo v poslední době použití biomarkerů. Co se týče identifikace biomarkerů, v kontextu klinických studií se nejčastěji používají a zkoumají troponin I a N-terminální fragment pro-mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP). Mezi výhody použití biomarkerů patří jejich minimálně invazivní identifikace, která je levnější než echokardiografie, a na rozdíl od radionuklidové ventrikulografie zamezují ozáření pacienta. Interpretace jejich výsledků navíc nezávisí na zkušenostech pozorovatele, čímž se zabrání variabilitě mezi pozorovateli. Několik studií prokázalo roli troponinů jako indikátorů časné antracykliny indukované kardiotoxicity nebo jiných chemoterapeutických látek, které jsou schopny predikovat zhoršenou komorovou funkci a vyšší výskyt srdečních příhod u pacientů se zvýšenými hodnotami tohoto markeru ve srovnání s pacienty s normálními hodnotami troponinu. . Pokud jde o použití mozkových natriuretických peptidů, jako je NT-proBNP, několik studií prokázalo korelaci mezi trvale vysokými hodnotami tohoto biomarkeru a zhoršenými parametry srdeční funkce, zejména LVEF.

Myocet® (nepegylovaný lipozomální doxorubicin) je jednou z několika strategií vyvinutých pro snížení kardiotoxicity a udržení terapeutické účinnosti režimu R-CHOP. Nepegylovaný lipozomální doxorubicin prokázal podobnou účinnost a menší kardiotoxicitu než konvenční doxorubicin v léčbě žen s metastatickým karcinomem prsu. Kromě toho několik studií u pacientů s NHL prokázalo podobnou míru odezvy na režimy obsahující nepegylovaný lipozomální doxorubicin jako u historických kontrol s konvenčním doxorubicinem, s nízkou incidencí klinických a subklinických kardiovaskulárních příhod. Léčba je relativně dobře tolerována, přičemž její nejvýznamnější toxicitou je myelosuprese.

Většina těchto studií fáze I a II (s rituximabem nebo bez něj), které hodnotily Myocet® v kombinaci s cyklofosfamidem; vinkristin a prednison, ukázaly, že jde o aktivní léčbu u nově diagnostikovaných pacientů s agresivním NHL.

100 % údajů registrovaných na CRF bude ověřeno zdrojovými údaji. K registraci údajů budou použity eCRD. Na každém místě bude provedeno devět monitorovacích návštěv.

První monitorovací návštěva bude provedena, když bude zahrnut první pacient Druhá monitorovací návštěva bude provedena, když bude zahrnut třetí pacient Třetí monitorovací návštěva bude provedena, když bude zahrnut pátý pacient Čtvrtá monitorovací návštěva bude provedena poté, co poslední pacient ukončí studijní léčbu Jedna monitorovací návštěva za rok bude provedena během následné fáze.

K řízení klinické studie budou použity standardní operační postupy CRO (Dynamic).

Velikost vzorku studie je založena na hypotéze poklesu LEVF

Kategorické proměnné byly znázorněny absolutní a relativní četností, včetně intervalu spolehlivosti 95 %.

Pro popis spojitých proměnných bude použit průměr, směrodatná odchylka, medián, modus, minimum a maximum, včetně celkového počtu platných hodnot.

V případě srovnání podskupin pacientů budou pro kvantitativní proměnné použity parametrické testy nebo neparametrické jako charakteristiky studovaných proměnných. Pro kvalitativní proměnné bude použit Chí-kvadrát test.

Statistická analýza byla plánována se statistickým balíčkem SAS verze 9.1 nebo novější.

Dvě průběžné analýzy budou provedeny, když poslední pacient provede návštěvu na konci léčby a když poslední pacient provedl následnou návštěvu po 24 měsících.

Závěrečná analýza bude provedena na konci studie.