Klinisch onderzoek ter evaluatie van R-COMP versus R-CHOP bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met niet-gelokaliseerd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)/folliculair lymfoom graad IIIb

Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is het meest voorkomende histologische subtype van non-Hodgkin-lymfoom (NHL). Dit is een agressief lymfoom, met een incidentie in westerse landen die wordt geschat op 5-6 gevallen/100.000 inwoners/jaar en die toeneemt met de leeftijd.

De behandeling van patiënten met DLBCL is momenteel gebaseerd op immunochemotherapie, waarvan het R-CHOP-regime, dat cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP) in combinatie met het anti-CD20 monoklonale antilichaam rituximab omvat, in totaal elke 21 dagen wordt toegediend. van 6-8 cycli, is de meest gebruikte.

Cardiotoxiciteit is een van de ongewenste effecten die het gebruik van anthracyclines, zoals doxorubicine, beperken als onderdeel van het CHOP-regime, dat wordt veroorzaakt door de vorming van complexen tussen ferri-ionen en de anthracycline in de myocyt. Vanwege hun oxidatieve eigenschappen zijn deze complexen giftig en produceren ze zeer reactieve vrije radicalen die het lipidemembraan beschadigen en leiden tot celdood van myocyten. Verschillende onderzoeken hebben het begin van cardiotoxiciteit in verband gebracht met onder andere ouderdom, hoge cumulatieve doses doxorubicine, cardiovasculaire risicofactoren en eerdere hartaandoeningen. Door antracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit is cumulatief en onomkeerbaar. Bovendien is linkerventrikeldisfunctie een belangrijk laat effect bij patiënten met agressieve NHL die langdurig overleven en volgens sommige onderzoeken doxorubicine hebben gekregen in doses hoger dan 200 mg/m². Cardiotoxiciteit kan geruisloos of subklinisch zijn, wat meestal wordt gedetecteerd als een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF), of klinisch, met verschillende gradaties van congestief hartfalen (CHF). Afhankelijk van de symptomen verschilt cardiotoxiciteit ook tussen acuut, subacuut, laat of chronisch. De eerste manifesteert zich in een vroeg stadium, meestal als onder andere aritmie, voorbijgaande ECG-veranderingen of pericarditis, is meestal reversibel, is niet schadelijk voor de voortzetting van de behandeling en wordt niet geassocieerd met subacute en late toxiciteit.

Chronische cardiotoxiciteit kan vroeg of laat zijn. Cardiotoxiciteit met vroege aanvang treedt op binnen 1 jaar na behandeling met anthracycline en cardiotoxiciteit met late aanvang treedt op meer dan 1 jaar na voltooiing van de behandeling met anthracycline. Bij de laatste twee wordt cardiotoxiciteit geassocieerd met de laesie van cardiomyocyten en wordt daarom als onomkeerbaar beschouwd. De incidentie van cardiotoxiciteit varieert tussen verschillende onderzoeken, afhankelijk van de follow-up van de patiënt of de gebruikte definitie van cardiotoxiciteit (acuut, subacuut of laat).

Naast klinische bevindingen zijn de bepaling van LVEF of, meer recentelijk, het gebruik van biomarkers, de meest gebruikte methoden om cardiotoxiciteit te diagnosticeren en te beoordelen. Wat betreft de identificatie van biomarkers, worden troponine I en het N-terminale fragment van pro-brain natriuretisch peptide (NT-proBNP) het meest gebruikt en onderzocht in de context van klinische studies. De voordelen van het gebruik van biomarkers zijn onder meer hun minimaal invasieve identificatie, die goedkoper is dan echocardiografie, en, in tegenstelling tot radionuclide ventriculografie, voorkomen ze bestraling van de patiënt. Bovendien hangt de interpretatie van hun resultaten niet af van de ervaring van de waarnemer, waardoor variabiliteit tussen waarnemers wordt vermeden. Verschillende onderzoeken hebben de rol van troponinen aangetoond als indicatoren van vroege anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit of andere chemotherapeutische middelen, die een verminderde ventriculaire functie en een hogere incidentie van cardiale gebeurtenissen kunnen voorspellen bij patiënten met verhoogde waarden van deze marker in vergelijking met patiënten met normale troponinewaarden. . Met betrekking tot het gebruik van natriuretische peptiden in de hersenen, zoals NT-proBNP, hebben verschillende onderzoeken een correlatie aangetoond tussen aanhoudend hoge waarden van deze biomarker en verminderde hartfunctieparameters, in het bijzonder LVEF.

Myocet® (niet-gepegyleerde liposomale doxorubicine) is een van de verschillende strategieën die zijn ontwikkeld om cardiotoxiciteit te verminderen en de therapeutische werkzaamheid van het R-CHOP-regime te behouden. Niet-gepegyleerde liposomale doxorubicine heeft een vergelijkbare werkzaamheid en minder cardiotoxiciteit aangetoond dan conventionele doxorubicine bij de behandeling van vrouwen met gemetastaseerde borstkanker. Bovendien hebben verschillende onderzoeken bij patiënten met NHL vergelijkbare responspercentages aangetoond met regimes die niet-gepegyleerde liposomale doxorubicine bevatten als die verkregen bij historische controles met conventionele doxorubicine, met een lage incidentie van klinische en subklinische cardiovasculaire voorvallen. De behandeling wordt relatief goed verdragen, terwijl myelosuppressie de belangrijkste toxiciteit is.

De meeste van deze fase I- en II-onderzoeken (met of zonder rituximab), die Myocet® beoordeelden in combinatie met cyclofosfamide; vincristine en prednison, toonden aan dat het een actieve behandeling is bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met agressieve NHL.

100% van de gegevens die op CRF's worden geregistreerd, zijn geverifieerde brongegevens. eCRD's zullen worden gebruikt om de gegevens te registreren. Er zullen negen controlebezoeken per site worden uitgevoerd.

Het eerste controlebezoek wordt uitgevoerd wanneer de eerste patiënt wordt opgenomen Het tweede controlebezoek wordt uitgevoerd wanneer de derde patiënt wordt opgenomen Het derde controlebezoek wordt uitgevoerd wanneer de vijfde patiënt wordt opgenomen Het vierde controlebezoek wordt uitgevoerd, waarna de laatste patiënt de studiebehandeling beëindigt Eén controlebezoek per jaar zal worden uitgevoerd tijdens de follow-upfase.

CRO (Dynamic) Standard Operating Procedures zullen worden gebruikt om de klinische proef te beheren.

De steekproefomvang van het onderzoek is gebaseerd op de hypothese van een LEVF-afname

Categorische variabelen werden weergegeven door absolute en relatieve frequenties, inclusief het betrouwbaarheidsinterval van 95%.

Gebruik voor de beschrijving van de continue variabelen het gemiddelde, de standaarddeviatie, de mediaan, de modus, het minimum en het maximum, inclusief het totale aantal geldige waarden.

In het geval van vergelijkende subgroepen van patiënten, zullen voor kwantitatieve variabelen parametrische tests of niet-parametrische tests worden gebruikt als kenmerken van de variabelen die worden bestudeerd. Gebruik voor kwalitatieve variabelen de Chi-kwadraattoets.

Statistische analyse was gepland met het SAS statistische pakket versie 9.1 of later.

Er zullen twee tussentijdse analyses worden uitgevoerd wanneer de laatste patiënt het eindbehandelingsbezoek aflegt en wanneer de laatste patiënt het 24 maanden follow-upbezoek aflegt.

Aan het einde van het onderzoek vindt een definitieve analyse plaats.