Essai clinique pour évaluer R-COMP par rapport à R-CHOP chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de lymphome diffus à grandes cellules B non localisé (DLBCL)/lymphome folliculaire de grade IIIb

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est le sous-type histologique le plus courant de lymphome non hodgkinien (LNH). Il s'agit d'un lymphome agressif, dont l'incidence dans les pays occidentaux est estimée à 5-6 cas/100 000 habitants/an et qui augmente avec l'âge.

Le traitement des patients atteints de DLBCL repose actuellement sur l'immunochimiothérapie, dont le schéma R-CHOP, qui comprend du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de la vincristine et de la prednisone (CHOP) en association avec l'anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab et est administré tous les 21 jours pendant une durée totale de 6 à 8 cycles, est le plus couramment utilisé.

La cardiotoxicité est l'un des effets indésirables qui limitent l'utilisation des anthracyclines, telles que la doxorubicine, dans le cadre du régime CHOP, qui est causée par la formation de complexes entre les ions ferriques et l'anthracycline dans le myocyte. Du fait de leurs propriétés oxydatives, ces complexes sont toxiques et produisent des radicaux libres très réactifs qui endommagent la membrane lipidique et conduisent à la mort cellulaire des myocytes. Plusieurs études ont lié l'apparition de la cardiotoxicité à la vieillesse, à des doses cumulatives élevées de doxorubicine, à des facteurs de risque cardiovasculaire et à des maladies cardiaques antérieures, entre autres. La cardiotoxicité induite par les anthracyclines est cumulative et irréversible. De plus, la dysfonction ventriculaire gauche est un effet tardif important chez les patients atteints de LNH agressif qui survivent à long terme et, selon certaines études, ont reçu de la doxorubicine à des doses supérieures à 200 mg/m². La cardiotoxicité peut être silencieuse ou subclinique, qui est généralement détectée comme une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), ou clinique, avec divers degrés d'insuffisance cardiaque congestive (CHF). Selon les symptômes, la cardiotoxicité diffère également entre aiguë, subaiguë, tardive ou chronique. Le premier se manifeste à un stade précoce, généralement sous forme d'arythmie, de modifications transitoires de l'ECG ou de péricardite, entre autres, est généralement réversible, n'est pas préjudiciable à la poursuite du traitement et n'est pas associé à une toxicité subaiguë et tardive.

La cardiotoxicité chronique peut être précoce ou tardive. La cardiotoxicité d'apparition précoce survient dans l'année qui suit le traitement aux anthracyclines et la cardiotoxicité d'apparition tardive survient plus d'un an après la fin du traitement aux anthracyclines. Dans ces deux derniers, la cardiotoxicité est associée à la lésion des cardiomyocytes et est donc considérée comme irréversible. L'incidence de la cardiotoxicité varie selon les différentes études, en fonction du suivi des patients ou de la définition de la cardiotoxicité utilisée (aiguë, subaiguë ou tardive).

Outre les résultats cliniques, la détermination de la FEVG ou, plus récemment, l'utilisation de biomarqueurs, sont les méthodes les plus couramment utilisées pour diagnostiquer et évaluer la cardiotoxicité. Concernant l'identification de biomarqueurs, la troponine I et le fragment N-terminal du pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) sont les plus couramment utilisés et investigués dans le cadre d'études cliniques. Les avantages de l'utilisation de biomarqueurs sont leur identification peu invasive, moins coûteuse que l'échocardiographie, et contrairement à la ventriculographie radionucléide, ils évitent l'irradiation du patient. De plus, l'interprétation de leurs résultats ne dépend pas de l'expérience de l'observateur, évitant ainsi la variabilité interobservateur. Plusieurs études ont montré le rôle des troponines en tant qu'indicateurs de la cardiotoxicité précoce induite par les anthracyclines ou d'autres agents chimiothérapeutiques, capables de prédire une altération de la fonction ventriculaire et une incidence plus élevée d'événements cardiaques chez les patients présentant des valeurs élevées de ce marqueur par rapport aux patients présentant des valeurs normales de troponine. . Concernant l'utilisation de peptides natriurétiques cérébraux tels que le NT-proBNP, plusieurs études ont montré une corrélation entre des valeurs constamment élevées de ce biomarqueur et des paramètres de la fonction cardiaque altérés, en particulier la FEVG.

Myocet® (doxorubicine liposomale non pégylée) est l'une des nombreuses stratégies développées pour réduire la cardiotoxicité et maintenir l'efficacité thérapeutique du régime R-CHOP. La doxorubicine liposomale non pégylée a montré une efficacité similaire et une cardiotoxicité moindre que la doxorubicine conventionnelle dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique. De plus, plusieurs études chez des patients atteints de LNH ont montré des taux de réponse similaires avec des régimes contenant de la doxorubicine liposomale non pégylée à ceux obtenus chez des témoins historiques avec de la doxorubicine conventionnelle, avec une faible incidence d'événements cardiovasculaires cliniques et subcliniques. Le traitement est relativement bien toléré, alors que la myélosuppression est sa toxicité la plus importante.

La plupart de ces études de phase I et II (avec ou sans rituximab), qui ont évalué Myocet® en association avec le cyclophosphamide ; vincristine et prednisone, ont montré qu'il s'agit d'un traitement actif chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un LNH agressif.

100% des données enregistrées sur les CRF seront des données sources vérifiées. Des eCRD seront utilisés pour enregistrer les données. Neuf visites de contrôle par site seront effectuées.

La première visite de suivi sera effectuée lorsque le premier patient sera inclus La deuxième visite de suivi sera effectuée lorsque le troisième patient sera inclus La troisième visite de suivi sera effectuée lorsque le cinquième patient sera inclus La quatrième visite de suivi sera effectuée puis le dernier patient terminera le traitement de l'étude Un visite de contrôle par an sera effectuée pendant la phase de suivi.

Les procédures opérationnelles standard CRO (dynamiques) seront utilisées pour gérer l'essai clinique.

La taille de l'échantillon de l'étude est basée sur l'hypothèse d'une diminution de la LEVF

Les variables catégorielles ont été présentées par des fréquences absolues et relatives, y compris l'intervalle de confiance de 95 %.

Pour la description des variables continues, on utilisera la moyenne, l'écart type, la médiane, le mode, le minimum et le maximum, y compris le nombre total de valeurs valides.

Dans le cas de comparaison de sous-groupes de patients, on utilisera pour les variables quantitatives des tests paramétriques ou non paramétriques comme caractéristiques des variables étudiées. Pour les variables qualitatives, on utilisera le test Chi-carré.

L'analyse statistique a été planifiée avec le progiciel statistique SAS version 9.1 ou ultérieure.

Deux analyses intermédiaires seront effectuées lorsque le dernier patient effectuera la visite de fin de traitement et lorsque le dernier patient effectuera la visite de suivi à 24 mois.

L'analyse finale sera effectuée à la fin de l'étude.