Badanie kliniczne mające na celu ocenę R-COMP w porównaniu z R-CHOP u nowo zdiagnozowanych pacjentów z niezlokalizowanym rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL)/chłoniakiem grudkowym stopnia IIIb

Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) jest najczęstszym histologicznym podtypem chłoniaka nieziarniczego (NHL). Jest to agresywny chłoniak, którego częstość występowania w krajach zachodnich szacuje się na 5-6 przypadków/100 000 mieszkańców/rok i wzrasta wraz z wiekiem.

Leczenie pacjentów z DLBCL opiera się obecnie na immunochemioterapii, której schemat R-CHOP obejmuje cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon (CHOP) w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 rytuksymabem i jest podawany co 21 dni przez łącznie najczęściej stosuje się 6-8 cykli.

Kardiotoksyczność jest jednym z działań niepożądanych, które ograniczają stosowanie antracyklin, takich jak doksorubicyna, w ramach schematu CHOP, co jest spowodowane tworzeniem kompleksów między jonami żelaza i antracykliną w miocytach. Ze względu na swoje właściwości utleniające kompleksy te są toksyczne i wytwarzają wysoce reaktywne wolne rodniki, które uszkadzają błonę lipidową i prowadzą do śmierci komórkowej miocytów. W kilku badaniach powiązano między innymi początek kardiotoksyczności ze starością, wysokimi skumulowanymi dawkami doksorubicyny, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i wcześniejszą chorobą serca. Kardiotoksyczność wywołana przez antracykliny ma charakter kumulatywny i nieodwracalny. Ponadto dysfunkcja lewej komory jest ważnym późnym skutkiem u pacjentów z agresywnym NHL, którzy przeżywają długo i według niektórych badań otrzymywali doksorubicynę w dawkach większych niż 200 mg/m². Kardiotoksyczność może być ukryta lub subkliniczna, co jest zwykle wykrywane jako zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) lub kliniczna, z różnym stopniem zastoinowej niewydolności serca (CHF). W zależności od objawów kardiotoksyczność różni się również między ostrą, podostrą, późną lub przewlekłą. Pierwsza, objawiająca się we wczesnym stadium, zwykle jako arytmia, przejściowe zmiany w EKG czy zapalenie osierdzia, jest zwykle odwracalna, nie utrudnia kontynuacji leczenia i nie wiąże się z toksycznością podostrą i późną.

Przewlekła kardiotoksyczność może być wczesna lub późna. Kardiotoksyczność o wczesnym początku występuje w ciągu 1 roku po leczeniu antracyklinami, a kardiotoksyczność o późnym początku – po ponad roku od zakończenia leczenia antracyklinami. W tych dwóch ostatnich kardiotoksyczność jest związana z uszkodzeniem kardiomiocytów i dlatego jest uważana za nieodwracalną. Częstość występowania kardiotoksyczności różni się w różnych badaniach, w zależności od obserwacji pacjenta lub zastosowanej definicji kardiotoksyczności (ostra, podostra lub późna).

Poza wynikami klinicznymi najczęściej stosowanymi metodami diagnozowania i oceny kardiotoksyczności jest oznaczanie LVEF lub, ostatnio, stosowanie biomarkerów. Jeśli chodzi o identyfikację biomarkerów, to troponina I i N-końcowy fragment pro-mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) są najczęściej stosowanymi i badanymi w kontekście badań klinicznych. Zaletą stosowania biomarkerów jest ich minimalnie inwazyjna identyfikacja, która jest tańsza od echokardiografii oraz, w przeciwieństwie do ventrikulografii radionuklidowej, pozwala uniknąć napromieniowania pacjenta. Co więcej, interpretacja ich wyników nie zależy od doświadczenia obserwatora, co pozwala uniknąć zmienności między obserwatorami. W kilku badaniach wykazano rolę troponin jako wskaźników wczesnej kardiotoksyczności indukowanej antracyklinami lub innymi chemioterapeutykami, które są w stanie przewidzieć upośledzenie funkcji komór i częstsze występowanie incydentów sercowych u pacjentów z podwyższonymi wartościami tego markera w porównaniu z pacjentami z prawidłowymi wartościami troponin . W odniesieniu do stosowania mózgowych peptydów natriuretycznych, takich jak NT-proBNP, w kilku badaniach wykazano korelację między utrzymującymi się wysokimi wartościami tego biomarkera a zaburzeniami parametrów czynności serca, w szczególności LVEF.

Myocet® (niepegylowana liposomalna doksorubicyna) jest jedną z kilku strategii opracowanych w celu zmniejszenia kardiotoksyczności i utrzymania skuteczności terapeutycznej schematu R-CHOP. Niepegylowana liposomalna doksorubicyna wykazała podobną skuteczność i mniejszą kardiotoksyczność niż konwencjonalna doksorubicyna w leczeniu kobiet z rakiem piersi z przerzutami. Ponadto w kilku badaniach u pacjentów z NHL wykazano podobny odsetek odpowiedzi w przypadku schematów leczenia zawierających niepegylowaną liposomalną doksorubicynę do tych uzyskanych w historycznych grupach kontrolnych z konwencjonalną doksorubicyną, przy niskiej częstości występowania klinicznych i subklinicznych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie jest stosunkowo dobrze tolerowane, a najważniejszą jego toksycznością jest mielosupresja.

Większość z tych badań fazy I i II (z rytuksymabem lub bez), w których oceniano preparat Myocet® w połączeniu z cyklofosfamidem; winkrystyna i prednizon wykazały, że jest to aktywne leczenie nowo zdiagnozowanych pacjentów z agresywnym NHL.

100% danych zarejestrowanych na CRF zostanie zweryfikowanych jako dane źródłowe. Do rejestracji danych będą wykorzystywane eCRD. Przeprowadzonych zostanie dziewięć wizyt monitorujących na placówkę.

Pierwsza wizyta monitorująca zostanie przeprowadzona po włączeniu pierwszego pacjenta Druga wizyta monitorująca zostanie przeprowadzona po włączeniu trzeciego pacjenta Trzecia wizyta monitorująca zostanie przeprowadzona po włączeniu piątego pacjenta Czwarta wizyta monitorująca zostanie przeprowadzona, gdy ostatni pacjent zakończy leczenie w badaniu Jedna wizyt monitorujących rocznie będzie przeprowadzanych w fazie obserwacji.

Do zarządzania badaniem klinicznym zostaną wykorzystane standardowe procedury operacyjne CRO (dynamiczne).

Wielkość próby w badaniu opiera się na hipotezie zmniejszenia LEVF

Zmienne kategoryczne przedstawiono według częstości bezwzględnych i względnych, z uwzględnieniem przedziału ufności 95%.

Do opisu zmiennych ciągłych wykorzystamy średnią, odchylenie standardowe, medianę, modę, minimum i maksimum, w tym całkowitą liczbę ważnych wartości.

W przypadku porównywania podgrup pacjentów dla zmiennych ilościowych zastosowane zostaną testy parametryczne lub nieparametryczne jako charakterystyki badanych zmiennych. Dla zmiennych jakościowych zastosowany zostanie test chi-kwadrat.

Analizę statystyczną zaplanowano za pomocą pakietu statystycznego SAS w wersji 9.1 lub nowszej.

Dwie analizy pośrednie zostaną przeprowadzone, gdy ostatni pacjent odwiedzi wizytę końcową leczenia oraz gdy ostatni pacjent odwiedzi wizytę kontrolną po 24 miesiącach.

Analiza końcowa zostanie przeprowadzona na koniec badania.