Klinisk studie for å evaluere R-COMP versus R-CHOP hos nylig diagnostiserte pasienter med ikke-lokalisert diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)/follikulært lymfom grad IIIb

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er den vanligste histologiske subtypen av non-Hodgkins lymfom (NHL). Dette er et aggressivt lymfom, med en forekomst i vestlige land beregnet til 5-6 tilfeller/100 000 innbyggere/år som øker med alderen.

Behandling for pasienter med DLBCL er for tiden basert på immunkjemoterapi, hvorav R-CHOP-kuren, som inkluderer cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison (CHOP) i kombinasjon med det monoklonale anti-CD20-antistoffet rituximab og administreres hver 21. dag totalt. på 6-8 sykluser, er den mest brukte.

Kardiotoksisitet er en av de uønskede effektene som begrenser bruken av antracykliner, slik som doksorubicin, som en del av CHOP-kuren, som er forårsaket av dannelsen av komplekser mellom ferri-ioner og antracyklin i myocytten. På grunn av deres oksidative egenskaper er disse kompleksene giftige og produserer svært reaktive frie radikaler som skader lipidmembranen og fører til celledød av myocytter. Flere studier har koblet utbruddet av kardiotoksisitet med høy alder, høye kumulative doser av doksorubicin, kardiovaskulære risikofaktorer og tidligere hjertesykdom, blant annet. Antracyklin-indusert kardiotoksisitet er kumulativ og irreversibel. Dessuten er venstre ventrikkeldysfunksjon en viktig seneffekt hos pasienter med aggressiv NHL som overlever langsiktig og, ifølge noen studier, har fått doksorubicin i doser høyere enn 200 mg/m². Kardiotoksisitet kan være stille eller subklinisk, som vanligvis oppdages som en reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), eller klinisk, med varierende grad av kongestiv hjertesvikt (CHF). Avhengig av symptomene er kardiotoksisiteten også forskjellig mellom akutt, subakutt, sen eller kronisk. Den første manifesteres på et tidlig stadium, vanligvis som arytmi, forbigående EKG-forandringer eller perikarditt, blant annet, er vanligvis reversibel, er ikke skadelig for fortsettelsen av behandlingen og er ikke assosiert med subakutt og sen toksisitet.

Kronisk kardiotoksisitet kan være tidlig eller sent. Tidlig innsettende kardiotoksisitet oppstår innen 1 år etter antracyklinbehandling og sent innsettende kardiotoksisitet oppstår mer enn 1 år etter avsluttet antracyklinbehandling. I de to sistnevnte er kardiotoksisitet assosiert med lesjonen av kardiomyocytter og anses derfor som irreversibel. Forekomsten av kardiotoksisitet varierer mellom ulike studier, avhengig av pasientoppfølging eller definisjonen av kardiotoksisitet som brukes (akutt, subakutt eller sent).

I tillegg til kliniske funn, er bestemmelse av LVEF eller, i nyere tid, bruk av biomarkører, de mest brukte metodene for å diagnostisere og vurdere kardiotoksisitet. Når det gjelder identifisering av biomarkører, er troponin I og N-terminalt fragment av pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-proBNP) de mest brukte og undersøkte i sammenheng med kliniske studier. Fordelene ved å bruke biomarkører inkluderer deres minimalt invasive identifikasjon, som er rimeligere enn ekkokardiografi, og i motsetning til radionuklidventrikulografi unngår de bestråling av pasienten. Videre avhenger ikke tolkningen av resultatene av observatørens erfaring, og unngår dermed interobservatørvariabilitet. Flere studier har vist rollen til troponiner som indikatorer på tidlig antracyklin-indusert kardiotoksisitet eller andre kjemoterapeutiske midler, som er i stand til å forutsi nedsatt ventrikkelfunksjon og høyere forekomst av hjertehendelser hos pasienter med forhøyede verdier av denne markøren sammenlignet med pasienter med normale troponinverdier. . Når det gjelder bruk av hjernenatriuretiske peptider som NT-proBNP, har flere studier vist en sammenheng mellom vedvarende høye verdier av denne biomarkøren og svekkede hjertefunksjonsparametere, spesielt LVEF.

Myocet® (ikke-pegylert liposomalt doksorubicin) er en av flere strategier utviklet for å redusere kardiotoksisitet og opprettholde den terapeutiske effekten av R-CHOP-kuren. Ikke-pegylert liposomalt doksorubicin har vist en lignende effekt og mindre kardiotoksisitet enn konvensjonell doksorubicin ved behandling av kvinner med metastatisk brystkreft. I tillegg har flere studier hos pasienter med NHL vist lignende responsrater med regimer som inneholder ikke-pegylert liposomalt doksorubicin som de oppnådd i historiske kontroller med konvensjonelt doksorubicin, med lav forekomst av kliniske og subkliniske kardiovaskulære hendelser. Behandlingen tolereres relativt godt, mens myelosuppresjon er dens viktigste toksisitet.

De fleste av disse fase I og II studiene (med eller uten rituximab), som vurderte Myocet® i kombinasjon med cyklofosfamid; vincristin og prednison, viste at det er en aktiv behandling hos nydiagnostiserte pasienter med aggressiv NHL.

100 % av dataene som er registrert på CRF-er vil være kildedataverifisert. eCRD-er vil bli brukt for å registrere dataene. Ni overvåkingsbesøk per sted vil bli utført.

Første overvåkingsbesøk vil bli utført når den første pasienten er inkludert Andre overvåkingsbesøk vil bli utført når den tredje pasienten er inkludert Tredje overvåkingsbesøk vil bli utført når den femte pasienten er inkludert Fjerde overvåkingsbesøk vil bli utført, deretter vil den siste pasienten avslutte studiebehandlingen. overvåkingsbesøk per år vil bli utført i oppfølgingsfasen.

CRO (dynamiske) standard operasjonsprosedyrer vil bli brukt for å administrere den kliniske studien.

Prøvestørrelsen på studien er basert på hypotesen om en LEVF-reduksjon

Kategoriske variabler ble vist ved absolutte og relative frekvenser, inkludert konfidensintervallet på 95 %.

For beskrivelsen av de kontinuerlige variablene brukes gjennomsnitt, standardavvik, median, modus, minimum og maksimum, inkludert totalt antall gyldige verdier.

I tilfelle av sammenligne undergrupper av pasienter, vil det bli brukt for kvantitative variabler parametriske tester eller ikke-parametriske som kjennetegn ved variablene som studeres. For kvalitative variabler vil det være bruk Chi-square test.

Statistisk analyse ble planlagt med SAS statistiske pakke versjon 9.1 eller senere.

To interimanalyser vil bli utført når den siste pasienten utfører slutten av behandlingsbesøket og når den siste pasienten utførte det 24 måneder lange oppfølgingsbesøket.

Endelig analyse vil bli utført på slutten av studien.