Ensaio clínico para avaliar R-COMP versus R-CHOP em pacientes recém-diagnosticados com linfoma difuso não localizado de grandes células B (DLBCL)/linfoma folicular grau IIIb

Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é o subtipo histológico mais comum de linfoma não-Hodgkin (NHL). Este é um linfoma agressivo, com uma incidência nos países ocidentais estimada em 5-6 casos/100.000 habitantes/ano que aumenta com a idade.

O tratamento para pacientes com DLBCL é atualmente baseado em imunoquimioterapia, sendo o esquema R-CHOP, que inclui ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP) em combinação com o anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe e é administrado a cada 21 dias por um total de 6-8 ciclos, é o mais comumente usado.

A cardiotoxicidade é um dos efeitos indesejáveis ​​que limitam o uso de antraciclinas, como a doxorrubicina, como parte do esquema CHOP, causada pela formação de complexos entre os íons férricos e a antraciclina no interior do miócito. Devido às suas propriedades oxidativas, esses complexos são tóxicos e produzem radicais livres altamente reativos que danificam a membrana lipídica e levam à morte celular dos miócitos. Vários estudos relacionam o início da cardiotoxicidade com idade avançada, altas doses cumulativas de doxorrubicina, fatores de risco cardiovascular e doença cardíaca prévia, entre outros. A cardiotoxicidade induzida pela antraciclina é cumulativa e irreversível. Além disso, a disfunção ventricular esquerda é um efeito tardio importante em pacientes com LNH agressivo que sobrevivem a longo prazo e, segundo alguns estudos, receberam doxorrubicina em doses superiores a 200 mg/m². A cardiotoxicidade pode ser silenciosa ou subclínica, geralmente detectada como diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), ou clínica, com graus variados de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Dependendo dos sintomas, a cardiotoxicidade também difere entre aguda, subaguda, tardia ou crônica. A primeira manifesta-se numa fase precoce, geralmente como arritmia, alterações transitórias do ECG ou pericardite, entre outras, é geralmente reversível, não prejudica a continuação do tratamento e não está associada a toxicidade subaguda e tardia.

A cardiotoxicidade crônica pode ser precoce ou tardia. A cardiotoxicidade de início precoce ocorre dentro de 1 ano após o tratamento com antraciclina e a cardiotoxicidade de início tardio ocorre mais de 1 ano após o término do tratamento com antraciclina. Nas duas últimas, a cardiotoxicidade está associada à lesão dos cardiomiócitos e, portanto, é considerada irreversível. A incidência de cardiotoxicidade varia entre os diferentes estudos, dependendo do seguimento do paciente ou da definição de cardiotoxicidade utilizada (aguda, subaguda ou tardia).

Além dos achados clínicos, a determinação da FEVE ou, mais recentemente, o uso de biomarcadores, são os métodos mais utilizados para diagnosticar e avaliar a cardiotoxicidade. No que diz respeito à identificação de biomarcadores, a troponina I e o fragmento N-terminal do pró-peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP) são os mais comumente utilizados e investigados no contexto de estudos clínicos. As vantagens do uso de biomarcadores incluem sua identificação minimamente invasiva, menos dispendiosa que a ecocardiografia e, ao contrário da ventriculografia radionuclídica, evitam a irradiação do paciente. Além disso, a interpretação de seus resultados não depende da experiência do observador, evitando assim a variabilidade interobservador. Vários estudos têm mostrado o papel das troponinas como indicadores de cardiotoxicidade precoce induzida por antraciclinas ou outros agentes quimioterápicos, que são capazes de predizer função ventricular prejudicada e maior incidência de eventos cardíacos em pacientes com valores elevados desse marcador em comparação com pacientes com valores normais de troponina . Em relação ao uso de peptídeos natriuréticos cerebrais, como o NT-proBNP, vários estudos têm mostrado uma correlação entre valores persistentemente elevados desse biomarcador e parâmetros de função cardíaca prejudicados, em particular FEVE.

Myocet® (doxorrubicina lipossomal não peguilada) é uma das várias estratégias desenvolvidas para reduzir a cardiotoxicidade e manter a eficácia terapêutica do regime R-CHOP. A doxorrubicina lipossomal não peguilada mostrou eficácia semelhante e menor cardiotoxicidade do que a doxorrubicina convencional no tratamento de mulheres com câncer de mama metastático. Além disso, vários estudos em pacientes com LNH mostraram taxas de resposta semelhantes com regimes contendo doxorrubicina lipossomal não peguilada àquelas obtidas em controles históricos com doxorrubicina convencional, com baixa incidência de eventos cardiovasculares clínicos e subclínicos. O tratamento é relativamente bem tolerado, sendo a mielossupressão sua toxicidade mais importante.

A maioria desses estudos de fase I e II (com ou sem rituximabe), que avaliaram Myocet® em combinação com ciclofosfamida; vincristina e prednisona, mostraram que é um tratamento ativo em pacientes recém-diagnosticados com LNH agressivo.

100% dos dados registrados nos CRFs serão dados de origem verificados. Os eCRDs serão usados ​​para registrar os dados. Serão realizadas nove visitas de monitoramento por local.

A primeira visita de monitoramento será realizada quando o primeiro paciente for incluído A segunda visita de monitoramento será realizada quando o terceiro paciente for incluído A terceira visita de monitoramento será realizada quando o quinto paciente for incluído A quarta visita de monitoramento será realizada e o último paciente terminará o tratamento do estudo Um visita de monitoramento por ano será realizada durante a fase de acompanhamento.

Os Procedimentos Operacionais Padrão CRO (Dinâmicos) serão usados ​​para gerenciar o ensaio clínico.

O tamanho da amostra do estudo é baseado na hipótese de uma diminuição da LEVF

As variáveis ​​categóricas foram apresentadas por frequências absolutas e relativas, incluindo o intervalo de confiança de 95%.

Para a descrição das variáveis ​​contínuas serão utilizadas a média, desvio padrão, mediana, moda, mínimo e máximo, incluindo o número total de valores válidos.

No caso de comparar subgrupos de pacientes, serão utilizados para variáveis ​​quantitativas testes paramétricos ou não paramétricos conforme características das variáveis ​​em estudo. Para variáveis ​​qualitativas será utilizado o teste Qui-quadrado.

A análise estatística foi planejada com o pacote estatístico SAS versão 9.1 ou superior.

Duas análises intermediárias serão realizadas quando o último paciente realizar a consulta de fim de tratamento e quando o último paciente realizar a consulta de acompanhamento de 24 meses.

A análise final será realizada ao final do estudo.