Клиническое исследование по оценке R-COMP по сравнению с R-CHOP у пациентов с впервые диагностированной нелокализованной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL)/фолликулярной лимфомой IIIb степени

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее распространенным гистологическим подтипом неходжкинской лимфомы (НХЛ). Это агрессивная лимфома, заболеваемость которой в западных странах оценивается в 5-6 случаев на 100 000 жителей в год и увеличивается с возрастом.

Лечение пациентов с ДВККЛ в настоящее время основано на иммунохимиотерапии, из которых схема R-CHOP, включающая циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон (СНОР) в сочетании с моноклональным антителом против CD20 ритуксимабом, вводится каждые 21 день для общей 6-8 циклов, является наиболее часто используемым.

Кардиотоксичность является одним из нежелательных эффектов, ограничивающих использование антрациклинов, таких как доксорубицин, в составе схемы CHOP, что обусловлено образованием комплексов между ионами трехвалентного железа и антрациклином внутри миоцита. Из-за своих окислительных свойств эти комплексы токсичны и продуцируют высокореактивные свободные радикалы, которые повреждают липидную мембрану и приводят к гибели клеток миоцитов. Несколько исследований связывают возникновение кардиотоксичности с пожилым возрастом, высокими кумулятивными дозами доксорубицина, сердечно-сосудистыми факторами риска и предшествующими сердечными заболеваниями, среди прочего. Антрациклин-индуцированная кардиотоксичность является кумулятивной и необратимой. Более того, дисфункция левого желудочка является важным поздним эффектом у пациентов с агрессивной НХЛ, которые выживают в течение длительного времени и, по данным некоторых исследований, получали доксорубицин в дозах выше 200 мг/м². Кардиотоксичность может быть бессимптомной или субклинической, что обычно выявляется как снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), или клинической, с разной степенью застойной сердечной недостаточности (ЗСН). В зависимости от симптомов кардиотоксичность также бывает острой, подострой, поздней или хронической. Первый проявляется на ранней стадии, обычно в виде аритмии, транзиторных изменений ЭКГ или перикардита, среди прочего, обычно обратим, не мешает продолжению лечения и не связан с подострой и поздней токсичностью.

Хроническая кардиотоксичность может быть ранней или поздней. Кардиотоксичность с ранним началом возникает в течение 1 года после лечения антрациклинами, а кардиотоксичность с поздним началом возникает более чем через 1 год после завершения лечения антрациклинами. В двух последних случаях кардиотоксичность связана с поражением кардиомиоцитов и поэтому считается необратимой. Частота кардиотоксичности различается в разных исследованиях, в зависимости от последующего наблюдения за пациентами или используемого определения кардиотоксичности (острая, подострая или поздняя).

В дополнение к клиническим данным определение ФВ ЛЖ или, в последнее время, использование биомаркеров являются наиболее часто используемыми методами диагностики и оценки кардиотоксичности. Что касается идентификации биомаркеров, тропонин I и N-концевой фрагмент промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) наиболее часто используются и исследуются в контексте клинических исследований. К преимуществам использования биомаркеров относятся их малоинвазивная идентификация, менее затратная, чем эхокардиография, и, в отличие от радионуклидной вентрикулографии, отсутствие облучения пациента. Кроме того, интерпретация их результатов не зависит от опыта наблюдателя, что позволяет избежать межнаблюдательной изменчивости. В нескольких исследованиях показана роль тропонинов как индикаторов ранней кардиотоксичности, вызванной антрациклинами или другими химиотерапевтическими агентами, которые способны прогнозировать нарушение функции желудочков и более высокую частоту сердечных событий у пациентов с повышенными значениями этого маркера по сравнению с пациентами с нормальными значениями тропонинов. . Что касается применения мозговых натрийуретических пептидов, таких как NT-proBNP, в нескольких исследованиях была показана корреляция между устойчиво высокими значениями этого биомаркера и нарушениями параметров функции сердца, в частности ФВ ЛЖ.

Myocet® (непегилированный липосомальный доксорубицин) является одной из нескольких стратегий, разработанных для снижения кардиотоксичности и поддержания терапевтической эффективности режима R-CHOP. Непегилированный липосомальный доксорубицин показал аналогичную эффективность и меньшую кардиотоксичность, чем обычный доксорубицин, при лечении женщин с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, несколько исследований у пациентов с НХЛ показали сходную частоту ответа при схемах, содержащих непегилированный липосомальный доксорубицин, с таковой, полученной в контрольной группе с обычным доксорубицином, с низкой частотой клинических и субклинических сердечно-сосудистых событий. Лечение относительно хорошо переносится, в то время как миелосупрессия является его наиболее важной токсичностью.

Большинство этих исследований фазы I и II (с ритуксимабом или без него), в которых оценивали Myocet® в комбинации с циклофосфамидом; винкристин и преднизолон, показали, что это активное лечение у впервые диагностированных пациентов с агрессивной НХЛ.

100% данных, зарегистрированных в CRF, будут проверены исходными данными. Для регистрации данных будут использоваться eCRD. Будет выполнено девять контрольных посещений на каждый объект.

Первый мониторинговый визит будет проведен, когда будет включен первый пациент Второй мониторинговый визит будет проведен, когда будет включен третий пациент Третий мониторинговый визит будет выполнен, когда будет включен пятый пациент Четвертый мониторинговый визит будет выполнен, когда последний пациент закончит лечение. Один мониторинговые визиты в год будут проводиться на этапе последующего наблюдения.

Для управления клиническим испытанием будут использоваться стандартные операционные процедуры CRO (динамические).

Размер выборки исследования основан на гипотезе о снижении ЛФВ.

Категориальные переменные представлены по абсолютной и относительной частоте, включая доверительный интервал 95%.

Для описания непрерывных переменных будут использоваться среднее значение, стандартное отклонение, медиана, мода, минимум и максимум, включая общее количество допустимых значений.

В случае сравнения подгрупп пациентов, для количественных переменных будут использоваться параметрические тесты или непараметрические в качестве характеристик изучаемых переменных. Для качественных переменных будет использоваться критерий хи-квадрат.

Статистический анализ планировался с использованием статистического пакета SAS версии 9.1 или более поздней.

Два промежуточных анализа будут выполнены, когда последний пациент выполнит визит в конце лечения и когда последний пациент выполнит контрольный визит через 24 месяца.

Окончательный анализ будет проведен в конце исследования.