Kliininen tutkimus R-COMP:n ja R-CHOP:n arvioimiseksi äskettäin diagnosoiduilla potilailla, joilla on ei-lokalisoitu diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) / follikulaarinen lymfooma, aste IIIb

Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) on non-Hodgkinin lymfooman (NHL) yleisin histologinen alatyyppi. Tämä on aggressiivinen lymfooma, jonka ilmaantuvuus länsimaissa on arviolta 5-6 tapausta/100 000 asukasta/vuosi, mikä lisääntyy iän myötä.

DLBCL-potilaiden hoito perustuu tällä hetkellä immunokemoterapiaan, josta R-CHOP-hoito, joka sisältää syklofosfamidin, doksorubisiinin, vinkristiinin ja prednisonin (CHOP) yhdessä anti-CD20 monoklonaalisen vasta-aineen rituksimabin kanssa, ja sitä annetaan yhteensä 21 päivän välein. 6-8 sykliä, on yleisimmin käytetty.

Kardiotoksisuus on yksi ei-toivotuista vaikutuksista, jotka rajoittavat antrasykliinien, kuten doksorubisiinin, käyttöä osana CHOP-hoitoa, mikä johtuu rauta-ionien ja antrasykliinin välisten kompleksien muodostumisesta myosyytissä. Oksidatiivisten ominaisuuksiensa vuoksi nämä kompleksit ovat myrkyllisiä ja tuottavat erittäin reaktiivisia vapaita radikaaleja, jotka vahingoittavat lipidikalvoa ja johtavat myosyyttien solukuolemaan. Useat tutkimukset ovat yhdistäneet sydäntoksisuuden alkamisen muun muassa vanhuuteen, suuriin kumulatiivisiin doksorubisiinin annoksiin, kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin ja aiempiin sydänsairauksiin. Antrasykliinin aiheuttama kardiotoksisuus on kumulatiivista ja peruuttamatonta. Lisäksi vasemman kammion toimintahäiriö on tärkeä myöhäisvaikutus potilailla, joilla on aggressiivinen NHL ja jotka selviytyvät pitkään ja joidenkin tutkimusten mukaan ovat saaneet doksorubisiinia yli 200 mg/m²:n annoksina. Kardiotoksisuus voi olla hiljaista tai subkliinistä, mikä havaitaan tavallisesti vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) vähenemisenä, tai kliinistä, jossa sydämen vajaatoiminnan aste vaihtelee (CHF). Oireista riippuen kardiotoksisuus vaihtelee myös akuutin, subakuutin, myöhäisen tai kroonisen välillä. Ensimmäinen ilmenee varhaisessa vaiheessa, yleensä mm. rytmihäiriöinä, ohimenevinä EKG-muutoksina tai perikardiittina, on yleensä palautuva, ei haittaa hoidon jatkamista eikä liity subakuuttiin tai myöhäiseen toksisuuteen.

Krooninen kardiotoksisuus voi olla varhaista tai myöhäistä. Varhain alkava kardiotoksisuus ilmenee vuoden kuluessa antrasykliinihoidon jälkeen ja myöhään alkava kardiotoksisuus yli vuoden kuluttua antrasykliinihoidon päättymisestä. Kahdessa jälkimmäisessä tapauksessa kardiotoksisuus liittyy sydänlihassolujen vaurioon, ja siksi sitä pidetään peruuttamattomana. Kardiotoksisuuden esiintyvyys vaihtelee eri tutkimuksissa riippuen potilaan seurannasta tai käytetyn kardiotoksisuuden määritelmästä (akuutti, subakuutti tai myöhäinen).

Kliinisten löydösten lisäksi LVEF:n määritys tai viime aikoina biomarkkerien käyttö ovat yleisimmin käytettyjä menetelmiä kardiotoksisuuden diagnosoinnissa ja arvioinnissa. Mitä tulee biomarkkerien tunnistamiseen, troponiini I ja pro-brain natriureettisen peptidin (NT-proBNP) N-terminaalinen fragmentti ovat yleisimmin käytettyjä ja tutkittuja kliinisten tutkimusten yhteydessä. Biomarkkerien käytön etuja ovat niiden minimaalisesti invasiivinen tunnistus, joka on edullisempi kuin kaikukardiografia, ja toisin kuin radionuklidiventrikulografia, ne välttävät potilaan säteilytystä. Lisäksi niiden tulosten tulkinta ei riipu tarkkailijan kokemuksesta, jolloin vältetään havainnoiden välinen vaihtelu. Useat tutkimukset ovat osoittaneet troponiinien roolin varhaisen antrasykliinin aiheuttaman kardiotoksisuuden tai muiden kemoterapeuttisten aineiden indikaattoreina, jotka pystyvät ennustamaan kammiotoiminnan heikkenemistä ja sydäntapahtumien yleisyyttä potilailla, joilla on kohonneet tämän markkerin arvot verrattuna potilaisiin, joilla on normaalit troponiiniarvot. . Mitä tulee aivojen natriureettisten peptidien, kuten NT-proBNP:n, käyttöön, useat tutkimukset ovat osoittaneet korrelaation tämän biomarkkerin jatkuvasti korkeiden arvojen ja heikenneiden sydämen toimintaparametrien, erityisesti LVEF:n, välillä.

Myocet® (ei-pegyloitu liposomaalinen doksorubisiini) on yksi useista strategioista, jotka on kehitetty vähentämään kardiotoksisuutta ja ylläpitämään R-CHOP-hoidon terapeuttista tehoa. Pegyloitumaton liposomaalinen doksorubisiini on osoittanut samanlaista tehoa ja vähemmän kardiotoksisuutta kuin perinteinen doksorubisiini hoidettaessa naisia, joilla on metastaattinen rintasyöpä. Lisäksi useat NHL-potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet samanlaisia ​​vasteprosentteja pegyloimatonta liposomaalista doksorubisiinia sisältävillä hoito-ohjelmilla kuin perinteisellä doksorubisiinilla saaduilla verrokeilla, ja kliinisten ja subkliinisten kardiovaskulaaristen tapahtumien ilmaantuvuus on vähäinen. Hoito on suhteellisen hyvin siedetty, kun taas myelosuppressio on sen tärkein toksisuus.

Useimmat näistä vaiheen I ja II tutkimuksista (rituksimabin kanssa tai ilman), joissa arvioitiin Myocetia® yhdessä syklofosfamidin kanssa; vinkristiini ja prednisoni, osoittivat, että se on aktiivinen hoito vastadiagnoosoiduilla potilailla, joilla on aggressiivinen NHL.

100 % CRF:iin rekisteröidyistä tiedoista on lähdetietovarmennettuja. Tietojen rekisteröintiin käytetään eCRD:iä. Kohdetta kohden tehdään yhdeksän seurantakäyntiä.

Ensimmäinen seurantakäynti suoritetaan, kun ensimmäinen potilas otetaan mukaan Toinen seurantakäynti tehdään, kun kolmas potilas otetaan mukaan Kolmas seurantakäynti suoritetaan, kun viides potilas otetaan mukaan. Neljäs seurantakäynti suoritetaan sitten, kun viimeinen potilas lopettaa tutkimushoidon Yksi Seurantavaiheen aikana tehdään seurantakäynti vuodessa.

Kliinisen tutkimuksen hallinnassa käytetään CRO:n (Dynamic) vakiotoimintamenettelyjä.

Tutkimuksen otoskoko perustuu hypoteesiin LEVF:n laskusta

Kategoriset muuttujat esitettiin absoluuttisella ja suhteellisella frekvenssillä, mukaan lukien 95 %:n luottamusväli.

Jatkuvien muuttujien kuvauksessa käytetään keskiarvoa, keskihajontaa, mediaania, moodia, minimiä ja maksimiarvoa, mukaan lukien kelvollisten arvojen kokonaismäärä.

Potilaiden alaryhmien vertailussa käytetään kvantitatiivisten muuttujien parametrisia testejä tai ei-parametrisia tutkittavien muuttujien ominaisuuksina. Kvalitatiivisille muuttujille käytetään Chi-neliötestiä.

Tilastollinen analyysi suunniteltiin SAS-tilastopaketin versiolla 9.1 tai uudemmalla.

Kaksi välianalyysiä suoritetaan, kun viimeinen potilas tekee hoitokäynnin lopussa ja kun viimeinen potilas teki 24 kuukauden seurantakäynnin.

Lopullinen analyysi tehdään tutkimuksen lopussa.