Klinisk prövning för att utvärdera R-COMP kontra R-CHOP hos nydiagnostiserade patienter med icke-lokaliserat diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)/follikulärt lymfom grad IIIb

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) är den vanligaste histologiska subtypen av non-Hodgkins lymfom (NHL). Detta är ett aggressivt lymfom, med en incidens i västländer uppskattad till 5-6 fall/100 000 invånare/år som ökar med åldern.

Behandling för patienter med DLBCL baseras för närvarande på immunokemoterapi, varav R-CHOP-regimen, som inkluderar cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (CHOP) i kombination med den monoklonala antikroppen anti-CD20 rituximab och administreras var 21:e dag för totalt på 6-8 cykler, är den vanligaste.

Kardiotoxicitet är en av de oönskade effekterna som begränsar användningen av antracykliner, såsom doxorubicin, som en del av CHOP-kuren, som orsakas av bildningen av komplex mellan ferrijoner och antracyklinet i myocyten. På grund av sina oxidativa egenskaper är dessa komplex toxiska och producerar mycket reaktiva fria radikaler som skadar lipidmembranet och leder till celldöd hos myocyter. Flera studier har kopplat uppkomsten av kardiotoxicitet med hög ålder, höga kumulativa doser av doxorubicin, kardiovaskulära riskfaktorer och tidigare hjärtsjukdomar, bland annat. Antracyklin-inducerad kardiotoxicitet är kumulativ och irreversibel. Dessutom är vänsterkammardysfunktion en viktig seneffekt hos patienter med aggressiv NHL som överlever långsiktigt och enligt vissa studier har fått doxorubicin i doser högre än 200 mg/m². Kardiotoxicitet kan vara tyst eller subklinisk, vilket vanligtvis detekteras som en minskning av vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF), eller klinisk, med varierande grad av kronisk hjärtsvikt (CHF). Beroende på symtomen skiljer sig kardiotoxiciteten även mellan akut, subakut, sen eller kronisk. Den första manifesteras i ett tidigt skede, vanligtvis som arytmi, övergående EKG-förändringar eller perikardit, bland annat, är vanligtvis reversibel, är inte skadlig för fortsättningen av behandlingen och är inte förknippad med subakut och sen toxicitet.

Kronisk kardiotoxicitet kan vara tidig eller sen. Tidig kardiotoxicitet inträffar inom 1 år efter antracyklinbehandling och sent insättande kardiotoxicitet inträffar mer än 1 år efter avslutad antracyklinbehandling. I de två senare är kardiotoxicitet associerad med lesionen av kardiomyocyter och anses därför vara irreversibel. Förekomsten av kardiotoxicitet varierar mellan olika studier, beroende på patientuppföljning eller vilken definition av kardiotoxicitet som används (akut, subakut eller sen).

Förutom kliniska fynd är bestämning av LVEF eller, på senare tid, användningen av biomarkörer, de mest använda metoderna för att diagnostisera och bedöma kardiotoxicitet. När det gäller identifiering av biomarkörer är troponin I och N-terminala fragment av pro-brain natriuretic peptid (NT-proBNP) de vanligaste och undersöks i samband med kliniska studier. Fördelarna med att använda biomarkörer inkluderar deras minimalt invasiva identifiering, vilket är billigare än ekokardiografi, och till skillnad från radionuklidventrikulografi undviker de bestrålning av patienten. Dessutom beror tolkningen av deras resultat inte på observatörens erfarenhet, vilket undviker interobservatörsvariabilitet. Flera studier har visat troponinernas roll som indikatorer på tidig antracyklin-inducerad kardiotoxicitet eller andra kemoterapeutiska medel, som kan förutsäga försämrad kammarfunktion och högre förekomst av hjärthändelser hos patienter med förhöjda värden av denna markör jämfört med patienter med normala troponinvärden. . När det gäller användningen av hjärnans natriuretiska peptider såsom NT-proBNP, har flera studier visat en korrelation mellan ihållande höga värden av denna biomarkör och försämrade hjärtfunktionsparametrar, särskilt LVEF.

Myocet® (icke-pegylerat liposomalt doxorubicin) är en av flera strategier som utvecklats för att minska kardiotoxicitet och bibehålla den terapeutiska effekten av R-CHOP-kuren. Icke-pegylerat liposomalt doxorubicin har visat en liknande effekt och mindre kardiotoxicitet än konventionellt doxorubicin vid behandling av kvinnor med metastaserad bröstcancer. Dessutom har flera studier på patienter med NHL visat liknande svarsfrekvenser med regimer som innehåller icke-pegylerat liposomalt doxorubicin som de som erhållits i historiska kontroller med konventionellt doxorubicin, med låg incidens av kliniska och subkliniska kardiovaskulära händelser. Behandlingen tolereras relativt väl, medan myelosuppression är dess viktigaste toxicitet.

De flesta av dessa fas I och II studier (med eller utan rituximab), som utvärderade Myocet® i kombination med cyklofosfamid; vinkristin och prednison, visade att det är en aktiv behandling hos nydiagnostiserade patienter med aggressiv NHL.

100 % av de data som registreras på CRF:er kommer att verifieras av källdata. eCRD kommer att användas för att registrera data. Nio övervakningsbesök per plats kommer att utföras.

Första övervakningsbesöket kommer att utföras när den första patienten ingår Andra övervakningsbesöket kommer att utföras när den tredje patienten ingår Tredje övervakningsbesöket kommer att utföras när den femte patienten ingår Fjärde övervakningsbesöket kommer att utföras sedan den sista patienten avslutar studiebehandlingen. övervakningsbesök per år kommer att utföras under uppföljningsfasen.

CRO (Dynamic) Standard Operating Procedures kommer att användas för att hantera den kliniska prövningen.

Provstorleken på studien baseras på hypotesen om en LEVF-minskning

Kategoriska variabler visades med absoluta och relativa frekvenser, inklusive konfidensintervallet på 95 %.

För beskrivningen av de kontinuerliga variablerna används medel, standardavvikelse, median, läge, minimum och maximum, inklusive det totala antalet giltiga värden.

I fallet med jämföra undergrupper av patienter, kommer att användas för kvantitativa variabler parametriska tester eller icke-parametriska som egenskaper hos de variabler som studeras. För kvalitativa variabler kommer att användas Chi-kvadrattest.

Statistisk analys planerades med SAS statistiska paket version 9.1 eller senare.

Två interimsanalyser kommer att utföras när den sista patienten gör slutet av behandlingsbesöket och när den sista patienten utförde det 24 månader långa uppföljningsbesöket.

Slutlig analys kommer att utföras i slutet av studien.