Harmoniseret AS/MQ-effektivitetsundersøgelse - Thailand

Projektoversigt

Mål

Primært mål

1. At bestemme parasitologiske clearance-rater ved mikroskopi i 72-timersperioden efter første artesunate dosis hos personer med ukompliceret P. falciparum malaria

Sekundære mål

2.1. At beskrive kliniske og parasitologiske resultater for forsøgspersoner med ukompliceret P. falciparum malaria behandlet med AS-MQ administreret sekventielt.

2.2. Måling af gametocyttransporthastigheden hos personer med ukompliceret malaria før og efter behandling.

2.3. At overvåge lægemiddelniveauer forbundet med artesunat-meflokinbehandlingssvigt.

2.4. At bestemme in vitro-lægemiddelfølsomhedsprofiler for friske parasitter fra malaria-inficerede forsøgspersoner før artesunat-mefloquin-behandling og på tidspunktet for tilbagefald af parasitter.

2.5. At identificere specifikke genetiske determinanter for artemisininresistens afledt af parasitpopulationer.

2.6. At korrelere kliniske resultater fra in vivo-studiet med in vitro antimalaria-lægemiddelfølsomhedsresponser og molekylær genotypebestemmelse.

2.7. At sammenligne P. falciparum malaria artemisinin-resistensgenotyper på tre steder på tre kontinenter ved hjælp af kliniske og parasitologiske resultater, in vitro lægemiddelfølsomhedsprofiler og molekylære markører genereret ved hjælp af harmoniserede metoder.

2.8. At bestemme bidraget fra værtsimmunitet til parasitologiske og kliniske resultater.

2.9. At skabe et katalog over parasitprøver tæt korreleret til kliniske datasæt for at spore resistenstendenser i længderetningen.

Emnebefolkning

Forsøgspersoner i alderen 5-65 år, der opfylder studieoptagelseskriterierne, vil blive trukket fra lokalsamfundet.

Studiested

Undersøgelsen vil være baseret på Kwai River Christian Hospital (KRCH) i Sangklaburi District, Kanchanaburi Province, Thailand, som ligger omkring 360 km nordvest for Bangkok nær grænsen mellem Thailand og Myanmar. Yderligere websteder i Thailand, herunder i Sai Yok-distriktet, Kanchanaburi-provinsen, kan tilføjes, hvis tilmeldingen i Sangklaburi er utilstrækkelig.

Antal fag

Op til 100 emner vil blive tilmeldt for at sikre, at minimum 59 emner gennemfører alle studieaktiviteter. Dette vil tillade, at 40 % af forsøgspersonerne falder fra eller på anden måde ikke kan evalueres. Op til 200 forsøgspersoner kan screenes for at opnå det nødvendige antal evaluerbare emner. Et individ anses for evaluerbart 72 timer efter påbegyndelse af artesunate-behandling eller når aseksuelle parasitter er blevet fjernet fra perifert blod baseret på mikroskopi, alt efter hvad der er længst.

Behandling

Det antimalariamedicinske regime, der evalueres, er: artesunat (AS) 4mg/kg gennem munden én gang dagligt efter 0, 24 og 48 timer; plus mefloquin (MQ) 15 mg/kg gennem munden én gang efter 72 timer og 10 mg/kg én gang gennem munden efter 84-96 timer; plus primaquin (PQ) 0,5 mg/kg enkeltdosis gennem munden efter 84-96 timer.

Studiedesign og metode

Dette er en open-label, single-arm evaluering af AS-MQ kombination til behandling af ukompliceret P. falciparum malaria. Forsøgspersonerne forbliver indlagte, indtil de er afsluttet med antimalariabehandling og vil derefter blive fulgt op ugentligt i 42 dage.

Undersøgelses endepunkter

Primært endepunkt

1. Parasit-clearance-hastighed som defineret ved hældningen af ​​den lineære del af logaritmeparasit-clearance-kurven ved hjælp af mikroskopi til bestemmelse af parasitæmi

Sekundære endepunkter

2.1. En beskrivelse af de kliniske og parasitologiske træk ved ukompliceret malaria i denne indstilling (sammensat endepunkt), herunder:

• Parasit-clearance-hastighed i løbet af de første 72 timer efter artesunat-administration som defineret ved hældningen af ​​den lineære del af logaritmeparasit-clearance-kurven ved hjælp af qPCR til at bestemme parasitemia
• Parasitreduktionsforhold ved 24 og 48 timer vurderet ved mikroskopi og qPCR
• Tid for parasittallet at falde til 50 %, 90 %, 99 % og 100 % af den oprindelige parasitdensitet
• Feberclearance-tid (dvs. den tid, det tager for temperaturen at falde til under 38,0˚C (tympanisk metode) eller under 37,5˚C (aksillær metode) og forblive der i mindst 24 timer)
• 42-dages PCR-justeret behandlingseffektivitet ved hjælp af Verdenssundhedsorganisationens klassificering af udfald.

2.2. Gametocyttransporthastigheder vurderet i personuger (op til 42 dage) 2.3. Plasmaniveauer af AS, DHA og MQ på udvalgte tidspunkter 2.4. In vitro IC50, IC90, IC99 P. falciparum-reaktioner på et panel af antimalariamedicin, herunder dihydroartemisinin (DHA) og mefloquin.

2.5. Parasitmolekylære markører for lægemiddelresistens som bestemt ved GWAS, SNP-analyse og andre genotypemetoder 2.6. En detaljeret karakterisering af lægemiddelresistent malaria ved hjælp af integrerede endepunkter ovenfor, herunder klinisk, in vitro og molekylær 2.7. Sammenligning af kliniske og parasitologiske resultater og in vitro og molekylære træk ved parasitter mellem harmoniserede steder i Kenya og Peru.

2.8. Identifikation af værtsfaktorer, der korrelerer med langsom parasitclearance og andre kliniske resultater 2.9. Oprettelse af et velkarakteriseret katalog over malariaparasitter til fremtidig forskning