Estudio de eficacia de AS/MQ armonizado - Tailandia

Resumen del proyecto

Objetivos

Objetivo primario

1. Determinar las tasas de eliminación parasitológica por microscopía durante el período de 72 horas después de la primera dosis de artesunato en sujetos con paludismo por P. falciparum no complicado

Objetivos secundarios

2.1. Describir los resultados clínicos y parasitológicos de sujetos con paludismo por P. falciparum no complicado tratados con AS-MQ administrado secuencialmente.

2.2. Medir la tasa de transporte de gametocitos en sujetos con paludismo no complicado antes y después del tratamiento.

2.3. Para monitorear los niveles de drogas asociados con el fracaso del tratamiento con artesunato-mefloquina.

2.4. Determinar los perfiles de sensibilidad a fármacos in vitro para parásitos frescos de sujetos infectados con paludismo antes del tratamiento con artesunato-mefloquina y en el momento de la recurrencia del parásito.

2.5. Identificar determinantes genéticos específicos de la resistencia a la artemisinina derivados de poblaciones de parásitos.

2.6. Correlacionar los resultados clínicos del estudio in vivo con las respuestas de sensibilidad a los fármacos antipalúdicos in vitro y el genotipado molecular.

2.7. Comparar los genotipos de resistencia a la artemisinina del paludismo de P. falciparum en tres sitios de tres continentes, utilizando resultados clínicos y parasitológicos, perfiles de sensibilidad a fármacos in vitro y marcadores moleculares generados mediante metodologías armonizadas.

2.8. Determinar la contribución de la inmunidad del huésped a los resultados parasitológicos y clínicos.

2.9. Para crear un catálogo de muestras de parásitos estrechamente correlacionados con conjuntos de datos clínicos para rastrear longitudinalmente las tendencias de resistencia.

Sujeto Población

Los sujetos de 5 a 65 años de edad que cumplan con los criterios de ingreso al estudio serán seleccionados de la comunidad local.

Sitio de Estudio

El estudio se realizará en el Kwai River Christian Hospital (KRCH) en el distrito de Sangklaburi, provincia de Kanchanaburi, Tailandia, que se encuentra a unos 360 km al noroeste de Bangkok, cerca de la frontera entre Tailandia y Myanmar. Se pueden agregar sitios adicionales en Tailandia, incluso en el distrito de Sai Yok, provincia de Kanchanaburi, si la inscripción en Sangklaburi es insuficiente.

Número de sujetos

Se inscribirán hasta 100 sujetos para garantizar que un mínimo de 59 sujetos completen todas las actividades de estudio. Esto permitirá que el 40% de los sujetos abandonen o no sean evaluables. Se pueden examinar hasta 200 sujetos para lograr el número requerido de sujetos evaluables. Un sujeto se considera evaluable a las 72 horas desde el comienzo del tratamiento con artesunato o una vez que se hayan eliminado los parásitos asexuales de la sangre periférica en base al microscopio, lo que sea más largo.

Tratamiento

El régimen de medicamentos antipalúdicos que se evalúa es: artesunato (AS) 4 mg/kg por vía oral una vez al día a las 0, 24 y 48 horas; más mefloquina (MQ) 15 mg/kg por vía oral una vez a las 72 horas y 10 mg/kg una vez por vía oral a las 84-96 horas; más primaquina (PQ) 0,5 mg/kg dosis única por vía oral a las 84-96 horas.

Diseño y metodología del estudio

Esta es una evaluación abierta de un solo brazo de la combinación AS-MQ para el tratamiento de la malaria por P. falciparum no complicada. Los sujetos permanecerán como pacientes hospitalizados hasta la finalización del tratamiento antipalúdico y luego serán seguidos semanalmente hasta los 42 días.

Criterios de valoración del estudio

Variable principal

1. Tasa de eliminación de parásitos definida por la pendiente de la porción lineal de la curva logarítmica de eliminación de parásitos usando microscopía para determinar la parasitemia

Criterios de valoración secundarios

2.1. Una descripción de las características clínicas y parasitológicas del paludismo no complicado en este entorno (criterio de valoración compuesto), que incluye:

• Tasa de eliminación de parásitos durante las primeras 72 horas después de la administración de artesunato definida por la pendiente de la porción lineal de la curva logarítmica de eliminación de parásitos usando qPCR para determinar la parasitemia
• Tasas de reducción de parásitos a las 24 y 48 horas evaluadas por microscopía y qPCR
• Tiempo para que el recuento de parásitos caiga al 50 %, 90 %, 99 % y 100 % de la densidad inicial de parásitos
• Tiempo de desaparición de la fiebre (es decir, el tiempo que tarda la temperatura en caer por debajo de 38,0 ˚C (método timpánico) o por debajo de 37,5 ˚C (método axilar) y permanecer así durante al menos 24 horas)
• Eficacia del tratamiento ajustada por PCR de 42 días utilizando la clasificación de resultados de la Organización Mundial de la Salud.

2.2. Tasas de transporte de gametocitos evaluadas en semanas-persona (hasta 42 días) 2.3. Niveles plasmáticos de AS, DHA y MQ en puntos de tiempo seleccionados 2.4. Respuestas in vitro de IC50, IC90, IC99 P. falciparum a un panel de fármacos antipalúdicos, incluidos dihidroartemisinina (DHA) y mefloquina.

2.5. Marcadores moleculares de parásitos de resistencia a los medicamentos determinados por GWAS, análisis SNP y otras metodologías de genotipado 2.6. Una caracterización detallada de la malaria resistente a los medicamentos utilizando los criterios de valoración integrados anteriores, incluidos los clínicos, in vitro y moleculares 2.7. Comparación de resultados clínicos y parasitológicos y características in vitro y moleculares de parásitos entre sitios armonizados en Kenia y Perú.

2.8. Identificación de factores del huésped que se correlacionan con la eliminación lenta del parásito y otros resultados clínicos 2.9. Creación de un catálogo bien caracterizado de parásitos de la malaria para futuras investigaciones.