Étude d'efficacité AS/MQ harmonisée - Thaïlande

Résumé du projet

Objectifs

Objectif principal

1. Déterminer les taux de clairance parasitologique par microscopie pour la période de 72 heures après la première dose d'artésunate chez les sujets atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué

Objectifs secondaires

2.1. Décrire les résultats cliniques et parasitologiques pour les sujets atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué traités avec l'AS-MQ administré de manière séquentielle.

2.2. Mesurer le taux de portage des gamétocytes chez les sujets atteints de paludisme non compliqué avant et après le traitement.

2.3. Surveiller les taux de médicaments associés à l'échec du traitement artésunate-méfloquine.

2.4. Déterminer les profils de sensibilité aux médicaments in vitro pour les parasites frais de sujets infectés par le paludisme avant le traitement à l'artésunate-méfloquine et au moment de la récurrence du parasite.

2.5. Identifier les déterminants génétiques spécifiques de la résistance à l'artémisinine dérivés des populations de parasites.

2.6. Corréler les résultats cliniques de l'étude in vivo avec les réponses de sensibilité aux médicaments antipaludiques in vitro et le génotypage moléculaire.

2.7. Comparer les génotypes de résistance à l'artémisinine du paludisme à P. falciparum dans trois sites sur trois continents, en utilisant des résultats cliniques et parasitologiques, des profils de sensibilité aux médicaments in vitro et des marqueurs moléculaires générés à l'aide de méthodologies harmonisées.

2.8. Déterminer la contribution de l'immunité de l'hôte aux résultats parasitologiques et cliniques.

2.9. Créer un catalogue d'échantillons de parasites étroitement corrélés aux ensembles de données cliniques pour suivre longitudinalement les tendances de résistance.

Sujet Population

Les sujets âgés de 5 à 65 ans, qui répondent aux critères d'entrée à l'étude seront issus de la communauté locale.

Site d'étude

L'étude sera basée à l'hôpital chrétien de la rivière Kwai (KRCH) dans le district de Sangklaburi, province de Kanchanaburi, en Thaïlande, situé à environ 360 km au nord-ouest de Bangkok, près de la frontière entre la Thaïlande et le Myanmar. Des sites supplémentaires en Thaïlande, y compris dans le district de Sai Yok, province de Kanchanaburi, peuvent être ajoutés si les inscriptions à Sangklaburi sont insuffisantes.

Nombre de sujets

Jusqu'à 100 sujets seront inscrits pour garantir qu'un minimum de 59 sujets complètent toutes les activités d'étude. Cela permettra à 40 % des sujets d'abandonner ou d'être autrement non évaluables. Jusqu'à 200 sujets peuvent être sélectionnés pour atteindre le nombre requis de sujets évaluables. Un sujet est considéré comme évaluable 72 heures après le début du traitement à l'artésunate ou une fois que les parasites asexués ont été éliminés du sang périphérique sur la base de la microscopie, selon la période la plus longue.

Traitement

Le schéma thérapeutique antipaludéen en cours d'évaluation est le suivant : artésunate (AS) 4 mg/kg par voie orale une fois par jour à 0, 24 et 48 heures ; plus méfloquine (MQ) 15 mg/kg par voie orale une fois à 72 heures et 10 mg/kg une fois par voie orale à 84-96 heures ; plus primaquine (PQ) 0,5 mg/kg dose unique par voie orale à 84-96 heures.

Conception et méthodologie de l'étude

Il s'agit d'une évaluation ouverte à un seul bras de l'association AS-MQ pour le traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué. Les sujets resteront hospitalisés jusqu'à la fin du traitement antipaludique et seront ensuite suivis chaque semaine jusqu'à 42 jours.

Critères d'évaluation de l'étude

Critère principal

1. Taux de clairance parasitaire tel que défini par la pente de la partie linéaire de la courbe logarithmique de clairance parasitaire en utilisant la microscopie pour déterminer la parasitémie

Critères secondaires

2.1. Une description des caractéristiques cliniques et parasitologiques du paludisme simple dans ce contexte (critère composite), y compris :

• Taux de clairance parasitaire au cours des 72 premières heures après l'administration d'artésunate, tel que défini par la pente de la partie linéaire de la courbe logarithmique de clairance parasitaire à l'aide de la qPCR pour déterminer la parasitémie
• Rapports de réduction parasitaire à 24 et 48 heures évalués par microscopie et qPCR
• Temps nécessaire pour que le nombre de parasites tombe à 50 %, 90 %, 99 % et 100 % de la densité parasitaire initiale
• Temps d'élimination de la fièvre (c'est-à-dire le temps nécessaire pour que la température tombe en dessous de 38,0 °C (méthode tympanique) ou en dessous de 37,5 °C (méthode axillaire) et y reste pendant au moins 24 heures)
• Efficacité du traitement ajustée par PCR sur 42 jours en utilisant la classification des résultats de l'Organisation mondiale de la santé.

2.2. Taux de portage des gamétocytes évalués en semaines-personnes (jusqu'à 42 jours) 2.3. Niveaux plasmatiques d'AS, de DHA et de MQ à des moments choisis 2.4. Réponses in vitro IC50, IC90, IC99 de P. falciparum à un panel de médicaments antipaludiques, y compris la dihydroartémisinine (DHA) et la méfloquine.

2.5. Marqueurs moléculaires parasitaires de la résistance aux médicaments tels que déterminés par GWAS, analyse SNP et autres méthodologies de génotypage 2.6. Une caractérisation détaillée du paludisme pharmacorésistant à l'aide des critères d'évaluation intégrés ci-dessus, notamment cliniques, in vitro et moléculaires 2.7. Comparaison des résultats cliniques et parasitologiques et des caractéristiques in vitro et moléculaires des parasites entre des sites harmonisés au Kenya et au Pérou.

2.8. Identification des facteurs liés à l'hôte qui sont en corrélation avec une clairance parasitaire lente et d'autres résultats cliniques 2.9. Création d'un catalogue bien caractérisé des parasites du paludisme pour les recherches futures