Estudo Harmonizado de Eficácia AS/MQ - Tailândia

Resumo do projeto

Objetivos

Objetivo primário

1. Determinar as taxas de depuração parasitológica por microscopia para o período de 72 horas após a primeira dose de artesunato em indivíduos com malária por P. falciparum não complicada

Objetivos Secundários

2.1. Descrever os resultados clínicos e parasitológicos de indivíduos com malária P. falciparum não complicada tratados com AS-MQ administrado sequencialmente.

2.2. Medir a taxa de transporte de gametócitos em indivíduos com malária não complicada antes e após o tratamento.

2.3. Monitorar os níveis de medicamentos associados à falha no tratamento com artesunato-mefloquina.

2.4. Determinar os perfis de sensibilidade a drogas in vitro para parasitas frescos de indivíduos infectados com malária antes do tratamento com artesunato-mefloquina e no momento da recorrência do parasita.

2.5. Identificar determinantes genéticos específicos da resistência à artemisinina derivados de populações de parasitas.

2.6. Correlacionar os resultados clínicos do estudo in vivo com as respostas in vitro de sensibilidade a drogas antimaláricas e genotipagem molecular.

2.7. Comparar os genótipos de resistência à artemisinina da malária P. falciparum em três locais em três continentes, usando resultados clínicos e parasitológicos, perfis de sensibilidade a drogas in vitro e marcadores moleculares gerados usando metodologias harmonizadas.

2.8. Determinar a contribuição da imunidade do hospedeiro para os resultados parasitológicos e clínicos.

2.9. Criar um catálogo de amostras de parasitas estreitamente correlacionadas com conjuntos de dados clínicos para acompanhar longitudinalmente as tendências de resistência.

População sujeita

Indivíduos com idades entre 5 e 65 anos, que atendem aos critérios de entrada no estudo, serão selecionados da comunidade local.

Site de estudo

O estudo será realizado no Kwai River Christian Hospital (KRCH) no distrito de Sangklaburi, província de Kanchanaburi, Tailândia, localizado a cerca de 360 ​​km a noroeste de Bangkok, perto da fronteira Tailândia-Mianmar. Sites adicionais na Tailândia, incluindo no distrito de Sai Yok, província de Kanchanaburi, podem ser adicionados se a inscrição em Sangklaburi for insuficiente.

Número de Indivíduos

Até 100 indivíduos serão inscritos para garantir que um mínimo de 59 indivíduos conclua todas as atividades de estudo. Isso permitirá que 40% dos participantes desistam ou sejam inavaliáveis. Até 200 indivíduos podem ser rastreados para atingir o número necessário de indivíduos avaliáveis. Um indivíduo é considerado avaliável 72 horas após o início do tratamento com artesunato ou uma vez que os parasitas assexuados tenham sido eliminados do sangue periférico com base na microscopia, o que for mais longo.

Tratamento

O esquema antimalárico em avaliação é: artesunato (AS) 4mg/kg via oral uma vez ao dia às 0, 24 e 48 horas; mais mefloquina (MQ) 15mg/kg por via oral uma vez em 72 horas e 10mg/kg uma vez por via oral em 84-96 horas; mais primaquina (PQ) 0,5mg/kg dose única por via oral em 84-96 horas.

Desenho e Metodologia do Estudo

Esta é uma avaliação aberta e de braço único da combinação AS-MQ para o tratamento da malária P. falciparum não complicada. Os indivíduos permanecerão como pacientes internados até a conclusão do tratamento antimalárico e serão acompanhados semanalmente por 42 dias.

Pontos finais do estudo

Ponto final primário

1. Taxa de depuração de parasitas definida pela inclinação da porção linear da curva logarítmica de depuração de parasitas usando microscopia para determinar a parasitemia

Pontos finais secundários

2.1. Uma descrição das características clínicas e parasitológicas da malária não complicada neste cenário (endpoint composto), incluindo:

• Taxa de depuração do parasita durante as primeiras 72 horas após a administração de artesunato, conforme definido pela inclinação da porção linear da curva logarítmica de depuração do parasita usando qPCR para determinar a parasitemia
• Taxas de redução de parasitas em 24 e 48 horas avaliadas por microscopia e qPCR
• Tempo para a contagem de parasitas cair para 50%, 90%, 99% e 100% da densidade inicial de parasitas
• Tempo de eliminação da febre (ou seja, o tempo necessário para que a temperatura caia abaixo de 38,0˚C (método timpânico) ou abaixo de 37,5˚C (método axilar) e permaneça lá por pelo menos 24 horas)
• Eficácia do tratamento ajustada por PCR de 42 dias usando a classificação de resultado da Organização Mundial da Saúde.

2.2. Taxas de transporte de gametócitos avaliadas em semanas individuais (até 42 dias) 2.3. Níveis plasmáticos de AS, DHA e MQ em pontos de tempo selecionados 2.4. Respostas in vitro IC50, IC90, IC99 P. falciparum a um painel de drogas antimaláricas, incluindo dihidroartemisinina (DHA) e mefloquina.

2.5. Marcadores moleculares parasitários de resistência a medicamentos determinados por GWAS, análise SNP e outras metodologias de genotipagem 2.6. Uma caracterização detalhada da malária resistente a medicamentos usando os parâmetros integrados acima, incluindo clínicos, in vitro e moleculares 2.7. Comparação de resultados clínicos e parasitológicos e características in vitro e moleculares de parasitas entre locais harmonizados no Quênia e no Peru.

2.8. Identificação de fatores do hospedeiro que se correlacionam com a eliminação lenta do parasita e outros resultados clínicos 2.9. Criação de um catálogo bem caracterizado de parasitas da malária para pesquisas futuras