Studio armonizzato sull'efficacia di AS/MQ - Tailandia

Sintesi del progetto

Obiettivi

Obiettivo primario

1. Determinare i tassi di clearance parassitologica mediante microscopia per il periodo di 72 ore dopo la prima dose di artesunato in soggetti con malaria da P. falciparum non complicata

Obiettivi secondari

2.1. Descrivere gli esiti clinici e parassitologici per i soggetti con malaria da P. falciparum non complicata trattati con AS-MQ somministrato in sequenza.

2.2. Misurare il tasso di trasporto di gametociti in soggetti con malaria non complicata prima e dopo il trattamento.

2.3. Monitorare i livelli di farmaco associati al fallimento del trattamento con artesunato-meflochina.

2.4. Per determinare i profili di sensibilità ai farmaci in vitro per parassiti freschi da soggetti con infezione da malaria prima del trattamento con artesunato-meflochina e al momento della recidiva del parassita.

2.5. Identificare specifici determinanti genetici della resistenza all'artemisinina derivati ​​da popolazioni di parassiti.

2.6. Correlare i risultati clinici dello studio in vivo con le risposte di sensibilità ai farmaci antimalarici in vitro e la genotipizzazione molecolare.

2.7. Per confrontare i genotipi di resistenza all'artemisinina di P. falciparum malaria in tre siti in tre continenti, utilizzando risultati clinici e parassitologici, profili di sensibilità ai farmaci in vitro e marcatori molecolari generati utilizzando metodologie armonizzate.

2.8. Determinare il contributo dell'immunità dell'ospite agli esiti parassitologici e clinici.

2.9. Creare un catalogo di campioni di parassiti strettamente correlati ai set di dati clinici per tracciare longitudinalmente le tendenze di resistenza.

Popolazione soggetto

I soggetti di età compresa tra 5 e 65 anni, che soddisfano i criteri di ammissione allo studio, proverranno dalla comunità locale.

Sito di studio

Lo studio avrà sede presso il Kwai River Christian Hospital (KRCH) nel distretto di Sangklaburi, nella provincia di Kanchanaburi, in Thailandia, che si trova a circa 360 km a nord-ovest di Bangkok, vicino al confine tra Thailandia e Myanmar. Ulteriori siti in Thailandia, incluso il distretto di Sai Yok, provincia di Kanchanaburi, possono essere aggiunti se l'iscrizione a Sangklaburi è insufficiente.

Numero di soggetti

Saranno arruolati fino a 100 soggetti per garantire che un minimo di 59 soggetti completino tutte le attività di studio. Ciò consentirà al 40% dei soggetti di abbandonare gli studi o di essere altrimenti non valutabili. Possono essere sottoposti a screening fino a 200 soggetti per raggiungere il numero richiesto di soggetti valutabili. Un soggetto è considerato valutabile a 72 ore dall'inizio del trattamento con artesunato o una volta che i parassiti asessuati sono stati eliminati dal sangue periferico sulla base della microscopia, qualunque sia il periodo più lungo.

Trattamento

Il regime farmacologico antimalarico in corso di valutazione è: artesunato (AS) 4 mg/kg per via orale una volta al giorno a 0, 24 e 48 ore; più meflochina (MQ) 15 mg/kg per bocca una volta a 72 ore e 10 mg/kg una volta per bocca a 84-96 ore; più primachina (PQ) 0,5 mg/kg in dose singola per via orale a 84-96 ore.

Progettazione e metodologia dello studio

Questa è una valutazione in aperto a braccio singolo della combinazione AS-MQ per il trattamento della malaria da P. falciparum non complicata. I soggetti rimarranno ricoverati fino al completamento del trattamento antimalarico e saranno quindi seguiti settimanalmente per 42 giorni.

Endpoint dello studio

Endpoint primario

1. Tasso di eliminazione del parassita come definito dalla pendenza della porzione lineare della curva di eliminazione del parassita logaritmica utilizzando la microscopia per determinare la parassitemia

Endpoint secondari

2.1. Una descrizione delle caratteristiche cliniche e parassitologiche della malaria non complicata in questo contesto (endpoint composito), tra cui:

• Tasso di eliminazione del parassita durante le prime 72 ore dopo la somministrazione di artesunato come definito dalla pendenza della porzione lineare della curva di eliminazione del parassita logaritmica utilizzando qPCR per determinare la parassitemia
• Rapporti di riduzione del parassita a 24 e 48 ore valutati mediante microscopia e qPCR
• Tempo in cui il conteggio dei parassiti scende al 50%, 90%, 99% e 100% della densità iniziale del parassita
• Tempo di scomparsa della febbre (cioè il tempo necessario affinché la temperatura scenda al di sotto di 38,0˚C (metodo timpanico) o al di sotto di 37,5˚C (metodo ascellare) e vi rimanga per almeno 24 ore)
• Efficacia del trattamento aggiustata per PCR a 42 giorni utilizzando la classificazione dell'esito dell'Organizzazione mondiale della sanità.

2.2. Tassi di portatori di gametociti valutati in settimane persona (fino a 42 giorni) 2.3. Livelli plasmatici di AS, DHA e MQ in punti temporali selezionati 2.4. Risposte in vitro IC50, IC90, IC99 P. falciparum a un pannello di farmaci antimalarici, tra cui diidroartemisinina (DHA) e meflochina.

2.5. Marcatori molecolari di resistenza ai farmaci del parassita determinati mediante GWAS, analisi SNP e altre metodologie di genotipizzazione 2.6. Una caratterizzazione dettagliata della malaria resistente ai farmaci utilizzando gli endpoint integrati di cui sopra, inclusi clinici, in vitro e molecolari 2.7. Confronto dei risultati clinici e parassitologici e delle caratteristiche in vitro e molecolari dei parassiti tra siti armonizzati in Kenya e Perù.

2.8. Identificazione dei fattori dell'ospite correlati alla lenta clearance del parassita e ad altri esiti clinici 2.9. Creazione di un catalogo ben caratterizzato di parassiti della malaria per la ricerca futura